新型冠状病毒感染相关房室传导阻滞

高远 陈柯萍

新型冠状病毒(SARS-Co V-2)因其高传播力和致病力而肆虐全球,除呼吸系统症状外,SARS-Co V-2感染可以导致或合并各种心律失常。其中,快速性心律失常(如窦性心动过速,房性心动过速)较缓慢性心律失常[如窦性心动过缓,房室传导阻滞(AVB)]发病率更高,但研究提示合并AVB 与更低的生存率相关[1]。新型冠状病毒感染(COVID-19)可以导致各种类型的AVB,其中以一度、三度和高度AVB 常见,多数表现为阵发性、自限性,但是也不乏需要起搏器治疗的报道[2－3]。目前,因为缺乏足够的循证医学证据,对于此类患者尚无统一的临床管理方案。

1 COVID-19相关AVB患者的临床特征

研究提示COVID-19相关的AVB的发病率约为3.6%～11.8%[2,4],其中65岁以上人群发病率高于65岁以下人群,男性较女性好发[4]。在不同类型的群体中,AVB的发病率存在差异。Kunal等[5]入组109 例症状性COVID-19 患者,其中5例(4.6%)出现AVB。Lao等[4]回顾性分析单中心438 例COVID-19 住院患者,其中新发AVB 比例为5.5%。Han等[6]和Ant wi-Amoabeng等[1]分别报道发病率为3.6%(3/84)和11.8%(22/186),其中重症患者的发病率较轻症患者更高(7.5%vs 0%)。Chinitz等[7]回顾性总结了7例合并需要干预的严重心动过缓COVID-19 患者,其中43%(3/7)患者出现高度AVB。

使用 关 键 词“COVID-19”,“atrioventricular block”和“heart block”,在MEDLINE 和EMBASE 数 据 库 检 索 发 表日期至2023年7月9日的COVID-19相关AVB 相关文献共82 篇,去除内容无关、重复和/或患者信息不全文献66篇,分析并描绘19例患者的病例资料[2,8－22]。COVID-19相关AVB的表现类型多样,其中以高度和三度AVB 占比最高(约66%),一度约占14%,二度Ⅰ型约占4%,二度Ⅱ型约占16%。迄今为止报道的最小和最大年龄分别为8岁[8]和88岁[9],因此传导阻滞可以发生在任何年龄段内。值得一提的是,目前研究主要是小样本量的单中心横断面研究和病例报道,COVID-19相关AVB 的准确发病率以及分型占比仍需要严格的流行病学调查。

检索的19 例年龄为(45.1±24.9)岁,男性占比较高(68.4%);二度Ⅱ型占比5.3%,三度31.6%,高度63.2%,其中63.2%患者表现为间歇性,持续性占比为36.8%。合并症方面,高血压(29.4%)和糖尿病(29.4%)占比较高,而冠状动脉疾病(10.5%)、既往心律失常(5.3%)、恶性肿瘤(5.3%)较低;有31.6%患者出现超声心动图异常。呼吸系统方面,多数患者呼吸道症状较轻,57.9%患者需要鼻导管或面罩吸氧,29.4%患者需要机械通气辅助呼吸。研究提示使用房室结阻滞类药物、羟氯喹、镇静药、抗病毒药物(洛匹那韦,利托那韦,瑞德舍韦)与AVB的发生相关,19例患者中使用房室结阻滞类药物占比为10.5%,羟化氯喹为5.3%,抗病毒药物为5.3%。实验室检查方面,有47.4%和42.1%的患者存在炎症指标和心肌损伤标记物升高,但亦有逾半数患者正常。值得一提的是,进行心脏核磁共振(CMR)和心内膜活检的病例中未见明显纤维化和炎症细胞浸润[10],因此,COVID-19相关AVB是否与心肌炎症相关仍不明确。

2 COVID-19相关AVB发生的可能机制

2.1 细胞因子风暴 SARS-Co V-2感染可以诱发细胞因子急性升高,其中包括白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和转化生长因子-β(TGF-β)。这些炎症因子可以造成多器官损害并导致相应的病理改变,并通过影响离子通道蛋白和连接蛋白来减慢心脏电传导。IL-6、IL-1和TNF-α 可以通过抑制窦房结和房室结细胞膜表面的Cav1.2,Cav1.3,Cav3.1,Cav3.2和Nav1.5离子通道蛋白功能,从而减慢细胞间电传导[23]。Lazzerini等[24]通过炎性疾病临床队列发现血清IL-6与PR 间期存在显著的相关性(r＝0.38,P＝0.005),在豚鼠实验中发现腹腔注射IL-6及IL-6受体后房室传导间期显著延长[(58.2±2.4)ms vs(51.4±2.4)ms,P＝0.006]。近期研究提示TGF-β是COVID-19相关细胞因子风暴中的关键因子,TGF-β是一个多效性的调节体液免疫和修复功能的族群,其中转化生长因子-β1在COVID-19患者血浆中显著升高[25]。Li等[26]通过在体和离体实验过表达和敲低TGF-β1,发现其可以正向调控T-box转录因子3(TBX3)在mRNA和蛋白水平的表达,而TBX3蛋白是一个调控心脏传导系统发育和普通心肌细胞向传导细胞重编程的重要转录因子[27],Lu等[28]通过腺病毒在新生大鼠心室肌细胞内上调TBX 3蛋白表达,发现SCN5A 在mRNA 和蛋白水平上受到显著抑制,细胞膜钠离子电流显著下调[－20 mV下(－8.4±1.8)p A/p F vs(－42.8±5.2)p A/p F,P＜0.01],提示TBX3可以通过抑制SCN5 A转录和翻译过程,减慢细胞电传导。

2.2 病毒直接损伤 SARS-Co V-2可能通过结合心脏传导细胞膜表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体介导传导阻滞。Han等[29]在仓鼠和人胚胎干细胞诱导的心肌起搏细胞中感染SARS-Co V-2病毒,发现SARS-Co V-2可以与心肌细胞表面的ACE2受体结合,并诱导心脏自律性细胞发生铁死亡。SARS-Co V-2可以在跨膜丝氨酸蛋白酶2介导的S蛋白剪切作用下进入心肌细胞内,病毒在胞内复制可以产生大量应激颗粒,介导细胞损伤;SARS-Co V-2亦可通过ACE2受体上调血管紧张素-Ⅱ表达,介导心脏的基质和电重构[30]。

2.3 药物作用 Naqvi等[31]和Reffel mann等[32]通过CMR和心内膜活检发现氯喹类药物可以对心脏传导系统造成直接损伤。氯喹类药物和β受体阻滞剂(例如美托洛尔,卡维地洛)都通过细胞色素P4502D6 代谢,因此,使用氯喹类药物可以增强β受体阻滞剂的负性频率效应。洛匹那韦,利托那韦,瑞德舍韦通过结合SARS-Co V-2的RNA 复制酶发挥抗病毒作用,同时存在PR 间期、QT 间期延长的副作用。

2.4 低氧状态 COVID-19相关低氧状态可以直接损伤心肌细胞,引起细胞水肿并扰乱离子通道蛋白功能,减慢电传导。低氧也可通过刺激颈动脉体上调缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和下调缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)的表达。Wang等[33]通过大鼠和细胞实验发现低氧可以诱导HIF-1α介导的活性氧(ROS)生成,造成自主神经紊乱;而低氧介导的HIF-2α下调造成超氧化物歧化酶的抑制,进一步提高ROS生成,加重心肌细胞损伤。

3 COVID-19相关AVB患者的管理和临床转归

3.1 识别及检出 及时发现并诊断COVID-19 相关AVB非常关键。诊断主要依靠病史询问、静息心电图、心电监护和长程心电监测。病史询问应注意呼吸系统以外的SARSCo V-2感染表现,如果出现头晕、心脏停跳感、黑矇、晕厥等症状,推荐进行静息心电图和24 h动态心电图检查,对于反复发作心动过缓相关症状但无明确心电图证据患者,可以考虑进行长程心电监测。对于有心动过缓临床表现但缺乏直接证据的患者,可以考虑行电生理检查予以明确。Sardana等[22]报道一例SARS-Co V-2感染康复数周后存在运动后心悸患者,静息和动态心电图均未发现明显异常,电生理检查明确为运动介导的His束内阻滞。

3.2 治疗 急性期应当密切监测生命体征和血流动力学,积极纠正低氧血症、酸碱失衡和电解质紊乱,并寻找可逆转诱因。对于无症状或症状较轻的患者,推荐进行严密观察,可暂不进行特殊处理;对于出现心动过缓相关的黑矇、晕厥等症状患者,可使用正性频率药物;对于药物治疗效果不佳的患者,可植入临时起搏器[34]。推荐完善炎症因子、免疫细胞分型等检查来评估体内炎症水平和免疫环境,对于IL-6水平较高的患者,可以考虑使用抗IL-6受体单克隆抗体(妥珠单抗)治疗。对于传导阻滞呈现间歇性或有自限性倾向的患者,可以考虑进行CMR 和心内膜活检评估房室间隔部纤维化和炎症细胞浸润程度。

是否需要植入起搏器应基于对心律和心动过缓相关症状的动态评估。多数SARS-Co V-2急性感染的间歇性传导阻滞患者可发生自限性缓解,因此不需要永久起搏器治疗。在报道的病例中,63.2%患者(12/19)表现为间歇性传导阻滞,其中有4例因心动过缓症状较重植入临时起搏器,2例出院前恢复正常心律,2 例未恢复植入永久起搏器,其余8例(66.7%)在平均住院13.6天内恢复正常心律,在平均随访1.7个月内未再发作传导阻滞及心动过缓相关症状。

对于药物治疗无效,且存在永久起搏器植入适应证的患者,可在医患双方的共同决策下决定是否植入永久起搏器。对于预计心室起搏比例较高,伴有心脏扩大或射血分数下降的患者,可尝试左束支区域起搏;对于间歇性传导阻滞,预计心室起搏比例较低的患者,可考虑植入无导线起搏器。

3.3 预后及转归 临床转归存在较大个体差异。在19例COVID-19 相关AVB 的患者中,63.2%选择支持治疗,31.6%使用糖皮质激素,5.3%使用抗炎治疗。在平均住院12.4天后,47.4%的病例最终自限性恢复,仍有47.4%存在心动过缓相关症状,并最终植入双腔起搏器。爆发性心肌炎和多系统炎症综合症相关的传导阻滞的患者[19－20],多数在抗炎、器官支持和起搏器治疗后可恢复,但也存在治疗无效后死亡的病例[11]。

4 结论

AVB作为SARS-Co V-2感染急性期或远期并发症需要得到更多重视,其发病可能和细胞因子风暴、病毒直接损伤、药物和缺氧相关,但具体的病理生理机制仍不明确。COVID-19相关AVB发病隐匿,临床表现特异性较低,且转归具有不确定性,对于此类患者的临床管理应建立在充分检查评估的基础上,其远期预后有待更多的研究予以明确。