中药内服法治疗糖尿病视网膜病变研究概况*

曾颖梅，涂萍

1 江西中医药大学 江西南昌 330006

2 南昌市人民医院，南昌市第三医院 江西南昌 330009

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是指糖尿病患病日久，导致视网膜微血管损伤，从而引起一系列眼底改变，是最常见的糖尿病慢性并发症之一，可严重降低患者的视力水平甚至致盲。DR患者初期多无明显症状，中后期可逐渐出现视力减弱、视物模糊、飞蚊症、复视等表现。据国际糖尿病联盟估计，到2045年全球糖尿病患病人数将增长至7亿[1]，而在当前糖尿病患者中，DR的全球患病率为22.27%[2]。DR已经成为危害人类健康并严重影响糖尿病患者生活质量的疾病，改善患者视力、延缓DR患者病情进展是治疗DR的关键。

糖尿病，中医学通常称之为“消渴”，其病因多为先天异禀、过食肥甘、情志不调、久坐少动等；病位可及五脏，主要在肝、脾、肾；病性多虚实并存，阴虚或气虚是病之根本，痰浊或瘀血为病标，其中瘀血贯穿糖尿病发生发展全过程，是糖尿病并发症产生及发展的基础[3]。DR是糖尿病患病日久而出现的慢性并发症，现代医家多称其为消渴目病或消渴内障。关于DR，中医经典文献中并未有详细论述，但记录了一些临床症状与DR类同的眼病，如“视瞻昏渺”“蝇翅黑花”“云雾移睛”及“暴盲”等。当糖尿病患者眼底检查发现出血、渗出、微动脉瘤、黄斑水肿、新生血管等改变时即可诊断为DR[4]。

目前西医治疗DR的方法主要包括血管微循环保护剂、抗血管内皮生长因子药物、激素、视网膜激光光凝治疗和玻璃体切割术等。虽然西医治疗具有一定的效果，但同时也有易反复发作、易形成瘀血不便于吸收、在一定程度上影响患者视力恢复等缺点[5]。中医药基于治病必求于本，辨证施治，在临床上治疗DR取得了较好的疗效，且无明显不良反应。现对中药内服法治疗DR的相关研究进行探讨，并综述如下。

对DR病因病机的认识

DR由糖尿病发展而来，其病因病机建立在糖尿病基础之上，因此糖尿病发生发展的原因，也是DR的病因。糖尿病，中医多称为消渴，其病名首次记录于《素问·奇病论篇》，“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也……转为消渴”，表明平常喜食肥甘厚腻食品是消渴发生的病因。消渴的病因病机颇为复杂，《黄帝内经》中指出过食肥甘、五脏虚损、情志不调是消渴的常见病因，而内热是主要病机。各种原因导致阴津不足，燥热偏盛，发为消渴，从而出现“口干、多饮、多食、多尿”等症状，其中阴虚为本，燥热为标。

1 古代医家对DR的认识

DR由消渴演变而来，在古代就已有关于DR的病机记录。《秘传证治要诀及类方》中记录：“三消久之，精血既亏，或目无所见”，《灵枢·本脏》云：“脾脆则善病消瘅易伤”，《素问·脉要精微论篇》曰：“夫精明者，所以视万物，别白黑……如是则精衰矣”。由此可见，肝脾肾的虚损、精气血的亏虚是DR发生的根本原因，因虚致瘀的病机贯穿DR病程始终[6]。因此，在消渴阴虚为本，燥热为标的发病基础上，应当重视瘀血对糖尿病进展过程的影响，治疗上应用活血化瘀法来防治DR。

2 现代医家对DR的认识

现代医家们对于DR的病因病机都有着各自的见解，既有相同之处，也反映出各医家的个人特色。大部分医家均指出气阴两虚及瘀血、痰湿阻络是DR的病机，益气养阴、化瘀通络是共同治则。谢学军在岳仁宋提出的“离经之精便是浊”理念的基础上将DR的病因病机总结为因虚致瘀、阴虚邪盛、气阴两虚夹瘀滞三个方面[7]。吴深涛[8]则认为“浊毒”为DR的重要病因，其病机为浊毒内蕴，损害目络，主张以祛浊解毒、化瘀通络为治疗原则。亢泽峰[9]提出“瞳神络病”理念，指出DR病因病机主要为气阴两虚，目络失养、痰瘀互结，目络不通、毒积目络，肝肾亏虚、饮停目络，脾肾俱虚四个方面，主张以“益气阴、通目络、调气血”为治疗原则。詹立北[10]认为DR病机特点为“络虚邪瘀”，目络气阴两虚，痰、湿、燥、毒等病邪与瘀血阻滞目络而发病，治疗应重在益气养阴、祛瘀通络。官杰等[11]将DR病机归纳为虚气流滞，虚为本，滞为标，即消渴病阴虚燥热渐久，阴伤气耗导致气阴两虚，阴损及阳而致阴阳俱虚，久病入络致瘀血阻络，气血失调则瘀血、痰饮、水湿等病邪损害脏腑经络，治疗应注重补虚通滞。

另外一些医家从不同的角度论述DR的病因病机，具有其个人治疗特色。庞赞襄[12]从“郁”论治DR，将其病因病机概括为湿郁、火郁、燥郁、虚郁四方面。吴虎强等[13]认为DR的主要病机为“阳化气，阴成形”功能失常，产生瘀血、痰饮等病邪，阻碍神光发越而引起患者视力下降，治疗应重在调节“阳化气，阴成形”功能，使患者恢复阴平阳秘的平衡状态。玄府郁闭、开阖失司是很多眼病的基础病机[14]，张仕忠等[15]提出DR的基本病机是玄府闭塞及玄府破损，治宜开通玄府及固密玄府。贾琼等[16]表示DR基本病机为气阴两虚，而督脉阳虚是其后期病机转变的关键，应通调督脉来防治DR，延缓DR病情的进展。

总体而言，DR的病因病机主要为气虚、阴虚、肝肾亏虚、阳虚、血瘀及痰湿几个方面，多兼夹发病，而瘀血存在于DR病程的全过程。消渴日久，阴津亏损逐渐转为气阴两虚，进一步发展为肝肾阴虚甚或阴阳俱虚，久而久之便产生瘀血、痰湿、水饮等病理产物，这些病理产物逐渐损伤目络，DR便由此而生。

中药内服法治疗DR疗效及机制研究

基于DR的病因病机，治疗DR应遵循益气、养阴、补益肝肾、补阳、化瘀等治疗原则，辨证施治，根据患者的不同证型给予不同治法及方药。而现代医家不论是应用经方加减亦或是使用其根据临床经验总结得出的验方治疗DR，在临床上均取得了较好的疗效，且无明显不良反应。

1 古代经方加减治疗

中药经方加减可通过调控血浆血管内皮生长因子（VEGF）及缺氧诱导因子-1（HIF-1）等水平治疗DR。研究表明，VEGF的产生增加是DR新生血管并发症发作和DR分期进展的主要致病因素[17]；DR患者血清VEGF、HIF-1α水平均较单纯糖尿病患者高，VEGF、HIF-1α为DR的独立危险因素[18]。李英等[19]指出补阳还五汤加减可能通过降低VEGF、HIF-1的表达来改善气阴两虚夹瘀型非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）患者的临床不适症状和眼底血液循环，并能减轻黄斑水肿，帮助患者恢复视功能。时倩倩等[20]研究表明杞菊地黄汤可通过调控VEGF/VEGFR2/HIF-1α信号抑制DR大鼠新生血管，改善视网膜损伤情况。相关研究[21-22]指出当归补血汤可以防治DR，其机制与通过白细胞介素-1β（IL1-β）→环氧化酶-2/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B→VEGF途径抑制视网膜新生血管形成和通过减少Müller细胞凋亡而保护血-视网膜屏障有关。

经方加减治疗DR在改善患者临床不适症状及提高视力方面也具有较好的疗效。郑德利[23]研究发现六味地黄丸可以显著改善DR患者视力，并提高其眼底病变的疗效。高晓闯等[24]研究表示加味桃红四物汤辅助治疗NPDR效果较好，可以有效改善病人临床症状并提高视力。赵燕华等[25]研究指出真武汤加减能提高脾肾两虚型NPDR患者的视力，改善其眼底病变情况，提高治疗效果。荆菁[26]研究表明无比薯蓣丸加减在提高气阴两虚证NPDR患者视力、改善其眼底病变情况及不适症状、降低视网膜厚度方面较羟苯磺酸钙胶囊疗效更佳。金昱[27]研究指出在羟苯磺酸钙的基础上加用四妙勇安汤合大黄蛰虫胶囊治疗NPDR在改善患者临床症状和提高总有效率方面优于单纯使用羟苯磺酸钙治疗。

2 现代验方治疗

炎症及氧化应激是DR发生发展的重要机制，而中药方剂可增强抗氧化应激能力及降低炎症因子水平。贾鑫等[28]研究发现止血明目方可通过抑制机体和视网膜组织炎症因子的表达并增强抗氧化应激能力来减轻DR大鼠视网膜病理损伤情况。蔡凤群等[29]指出芪药益气生津丸可以降低血清炎性因子水平，减少微血管病变形成，修复受损的视网膜，从而改善气阴两虚证DR患者临床症状及视力情况。苏晓明等[30]研究表明鳖甲软脉汤能够降低中期DR患者的炎症因子水平，减轻炎症反应，并改善视力和黄斑形态，从而提高治疗效果。魏梦娟[31]指出桑葛饮可通过肿瘤坏死因子-α/核因子-κB（NF-κB）通路，抑制NF-κB核转移，降低VEGF及IL1-β水平，从而减缓新生血管生成并改善慢性炎症。此外，中药汤剂还能改善血管状况，从而发挥治疗效果。常蕊[32]发现β2微球蛋白（β2-MG）是DR的危险因子，而达明饮能调节β2-MG水平，并可能通过改善血管内皮状态和肾小管功能来改善气阴两虚夹瘀型NPDR患者的视力、临床表现及眼底状况等。刘光辉等[33]研究表示益景汤能够减轻糖尿病大鼠视网膜微血管渗漏，对于早期DR具有防治作用。

因个人体质及临床表现不同，临床上医家们也经常使用个人验方治疗DR，现代验方医治DR在改善病人症状、视力及眼底病变情况上也能起到良好的治疗效果。曹旭等[34]指出视清饮可以改善阴虚燥热型NPDR患者的眼底及临床症状，并能保护受损的视网膜神经组织。查宝丽[35]研究发现与单纯使用羟苯磺酸钙胶囊的NPDR患者相比，自拟固本明目方联合羟苯磺酸钙胶囊组在提高患者视力及改善临床症状方面疗效更佳，安全性良好，且能够保护视网膜神经元，延缓DR进展。张贺美[36]研究表示芪归糖痛宁治疗气阴两虚夹瘀型NPDR患者临床疗效明显，可以降低患者VEGF和胱抑素C水平，对患者血糖、临床症状及眼底情况均有明显改善，且未出现用药安全性问题。吴佳佳[37]研究表明与羟苯磺酸钙胶囊组相比，联合糖网明视方组对NPDR患者的不适症状、视力、血液流变、眼底病变情况等方面的改善效果更好，且能够延缓、控制病情进展。朱微[38]研究表示糖网合剂联合羟苯磺酸钙胶囊治疗脾肾虚瘀型DR可显著改善患者临床症状和视力，并减少视网膜渗出，不良反应也较少。

小结

DR根据有无新生血管形成划分为两个阶段：非增殖期糖尿病视网膜病变和增殖期糖尿病视网膜病变，当出现新生血管时则意味着患者视网膜病变已经进入中、晚期。DR是世界各地成年人视力丧失的常见原因，尤其是在发达国家[39]，而预防糖尿病患者视力丧失的最好方法是早期发现和治疗[40]，这与中医治未病中的“既病防变”思想一致。高血糖、高血压和血脂异常是DR三大主要危险因子[41]，因此，降糖、降压、调脂等控制原发病的治疗对延缓DR病情进展同样重要。针对NPDR患者，临床上应严格控制血糖，定期检查眼底情况，辨证使用中药治疗，或者联合针刺等外治法，延缓其病情进展[4]。

DR的病因病机较为复杂，其基本病机演变为气阴两虚逐渐变为肝肾亏虚，最终进展为阴阳两虚，主要致病因素为瘀、痰、郁[42]，其中瘀血贯穿DR始终。在此基础上，中医药基于整体观念、辨证论治及治病求本的理念，主要遵循益气养阴、活血化瘀及补益肝肾等治疗原则。相关研究[43]也显示，临床上治疗DR的常用中药成方为六味地黄丸/杞菊地黄丸、四物汤/桃红四物汤、增液汤及补阳还五汤，组方核心为桃红四物汤+补益肝肾+益气升阳的药物，常用的药物为黄芪、地黄、当归、麦冬、葛根等。既往研究[44-49]表明，这些药物均对DR及糖尿病具有较好的疗效：黄芪可降低DR的发生率并抑制视网膜新生血管形成，延缓DR病情的发展；地黄具有降糖及调脂的功效；当归可改善糖脂代谢紊乱及受损胰岛功能；麦冬能够降低空腹血糖和甘油三酯水平并改善胰岛素抵抗；葛根能保护视网膜。

综上所述，DR早期多为阴虚燥热及气阴两虚夹瘀证，久病多虚，久病多瘀，故在DR早期多采用益气养阴、活血化瘀、通络明目的治法，可使用补阳还五汤、增液汤、生脉散、桃红四物汤等方剂治疗；中晚期多为肝肾亏虚证及阴阳俱虚证，应补益肝肾、滋阴潜阳兼以祛瘀通络，可使用六味地黄丸、杞菊地黄丸等加减治疗。中药治疗DR主要通过控制血糖、增强抗氧化应激能力、降低血清炎性因子水平、调控VEGF及HIF-1水平、减轻视网膜损伤情况、降低血液流变学指标水平/血液粘稠度等途径达到改善患者临床症状及视力情况并减缓病情进展的效果。目前中医药治疗DR的相关研究通常是单个经方加减、两个经方加减或使用验方，三种治疗方式均取得了较好的疗效，对患者的临床症状、视力及眼底等均有较大的改善，且不良反应较少。中药治疗DR的疗效确切，适合在临床推广使用，而此前的研究多为样本含量小、观察周期短的研究，日后可通过加大样本含量，延长观察周期，对其远期疗效及作用机制作进一步探讨，为临床应用提供有力的根据与参考。