近五年针灸治疗纤维肌痛综合征的作用机制研究进展

陈璐，范林鹃，焦琮舒 ，赵欣佳 ，杜元灏，2

1 天津中医药大学第一附属医院针灸部，国家中医针灸临床医学研究中心 天津 300381

2 陕西中医药大学针灸推拿学院 陕西咸阳 712046

纤维肌痛（FM）是一种复杂多症状综合征，其症状不仅包括慢性广泛的疼痛（持续时间超过 3 个月）、疲劳和睡眠改变，还包括自主神经紊乱、认知功能障碍、外部刺激的过敏、躯体症状和精神障碍等[1]。FM的发病是复杂和异质性的，有研究发现FM是由中枢敏化现象引起的，其特征是神经通路功能障碍，涉及传入伤害性刺激的感知、传递和处理[2]。还有研究提出，FM的发病机制也可能与炎症、免疫、内分泌、遗传易感性和社会心理因素等与其他因素有关[3-4]。迄今为止FM 尚无明确的治愈方法，治疗主要侧重于控制症状和改善生活质量[5]。这种治疗策略需要全面的多学科方法，包括药物措施、生活方式改变和其他补充疗法。鉴于药物治疗以对症治疗为主，且通常与不良反应相关，推荐水平较低[6]。近年来，以物理治疗为重点的非药物治疗研究有所增加，非药物治疗已成为对患者不良反应较少或没有不良反应的替代疗法，其中针刺治疗是补充替代药物治疗的重要组成部分[7]。最近的研究[8]已经证明了针刺在改善FM患者的神经性疼痛特征、睡眠质量和生活质量方面的潜在好处。本文归纳了近五年来针刺治疗FM的相关研究，并分析了针刺效应的潜在作用机制，以期为临床治疗提供参考。

针刺调控痛觉中枢敏化机制

神经生理学研究一致认为FM似乎与大脑中的疼痛处理问题有关[9]。基于功能性磁共振成像（fMRI）显示，FM患者的岛叶、前扣带皮层和前额叶皮层的导水管周围灰色连接增加，且在上述区域神经元激活程度明显高于健康者[10]。相关研究报道，在上述疼痛处理相关的大脑区域，兴奋性和抑制性神经递质水平之间存在不平衡[11]。其中，抑制性神经递质如5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）和去甲肾上腺素（NE）浓度降低，兴奋性神经递质（如谷氨酸和 P 物质）水平升高。因此，遗传倾向和各种外部因素导致的中枢神经系统突触传递（受体、神经递质、离子通道等）的变化，在一定程度上增加了中枢敏化，导致对非伤害性刺激的感知为疼痛，以及对伤害性刺激的疼痛感知放大。

多项研究解释了针刺调控痛觉中枢敏化的可能作用机制，涉及门控制理论、内源性阿片途径、信号通路途径等[12]。针刺刺激皮肤和肌肉中的神经纤维，将信号传导到脊髓，通过下行抑制系统抑制背角神经元的活动，从而减少脊髓水平有害输入的传递，调节参与疼痛感知的各种神经体液通路的活性物质，从而释放阻断疼痛的神经递质（阿片类物质、GABA、NE和5-HT等）到血浆和脑脊液中，进一步激活中脑导水管周围灰质（PAG）的岛状和额叶皮层等，调节脑岛的5-HT通路，以及大脑皮层高级中枢的情感调控相关区域（丘脑枕和内侧核）[13]。段轶轩[14]等采用内热针干预慢性软组织疼痛大鼠，发现针刺镇痛可能与调节脊髓背角相关递质的表达，抑制脊髓背角C纤维、Aδ纤维的长时程增强，激活Aβ纤维的长时程增强，关闭闸门，抑制慢性软组织疼痛有关。一项研究观察电针在小鼠FM模型中的镇痛作用，证明了电针可抑制小鼠FM模型中的机械痛觉过敏，可能是通过减少痛觉过敏相关的背根神经节神经元过度兴奋性，抑制TRPV1、TRPV4过表达和ERK信号通路的激活而实现的[15]。Harris[16]等比较针刺与假针刺治疗FM患者脑内u-阿片受体（MOR）的影响，与假针刺相比，针刺治疗可提高MOR的结合潜力和增加MOR的结合位点数量，表明针刺介导的MOR的增加与临床疼痛减轻有关。Mawla等[17]研究提出电针在减少FM患者临床疼痛方面比模拟激光针灸更有效，此机制可能与针刺上调岛叶抑制性神经递质GABA浓度有关。还有其他研究发现针刺可抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）伤害性信号通路[18]和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）[19]的信号传导减轻FM患者中的机械痛觉过敏。综上所述，针刺可通过促进人体释放内源性镇痛物质来缓解疼痛，还可通过干预或抑制痛觉的传入，对中枢痛觉感知敏化进行调节，提高痛阈，改善FM。

针刺抑制炎症反应机制

越来越多的证据表明，发生在外周组织、脊髓和脑部的神经源性炎症过程也是FM病理生理学的原因[20]。各种刺激因素诱导c类纤维的轴突反射，启动神经内分泌过程，激活固有免疫的介质（包括肥大细胞和树突状细胞，以及适应性免疫的T淋巴细胞），释放神经肽，（如谷氨酸、SP、降钙素基因相关肽、神经激肽A、NGF和脑源性神经营养因子[21]。肥大细胞进一步释放缓激肽、组胺、血清素和肿瘤坏死因子（TNF）[22]。T淋巴细胞释放各种细胞因子和白介素（IL-1，IL-6和IL-8）。上述过程都包含了“神经炎症”现象，这可以被描述为经典的神经源性炎症反应。同时压力和其他心理因素诱导这些神经源性炎症反应来放大疼痛感知[23]。FM患者的某些体征和体检结果证实了炎症反应的作用，如外周肿胀、网状皮肤变色、皮肤描象、皮肤感觉异常，甚至出现雷诺现象。

针灸通过向血液中释放各种化学物质来调节内分泌、免疫和神经系统之间的相互作用[24]。一般来说，许多疾病都与上述化学介质的改变有关，针灸治疗在于使其血液水平正常化。针灸可以通过调节外周和中枢神经免疫相互作用来发挥抗炎镇痛作用。在外周水平，针灸可激活肥大细胞的TRPV1和TRPV2通道，从而促进脱颗粒和释放组胺、腺苷等免疫介质，与神经末梢上的受体相互作用，启动神经免疫调节[25]。针灸能够募集免疫细胞并释放阿片肽，同时还通过神经末梢发挥直接镇痛作用，此外针灸还可调控免疫细胞的平衡和炎症因子的释放，从而减少对外周器官中伤害性感受受体的刺激。针灸还通过抑制背根神经节释放P物质（SP）和降钙素基因相关肽来缓解周围神经源性炎症[26]。在中枢水平，针灸通过抑制相关信号通路并调节炎症介质的释放来抑制神经胶质细胞和神经元之间的串扰，针刺还通过减少兴奋性神经递质的释放并促进抑制性神经递质的释放，降低疼痛通路的兴奋性[27]。针灸作为FM的一种非药物选择，在临床研究中显示出有利的结果，针刺可下调免疫细胞释放炎性因子及其受体水平，改善炎症反应。Karatay等与安慰针刺相比，针刺治疗对FM患者的疼痛（基于VAS、压痛点数）有显着改善，观察到针刺后血清素和SP值水平较前降低[28]。血清素和P物质正与疼痛、抑郁及周围神经系统的神经源性炎症密切有关[29]。动物研究发现[30]，针刺结合药物疗法能够改善FM模型大鼠肥大细胞浸润、炎症介质（TNF-α、IL-1β、IL-6）过表达和小胶质细胞活化，比单独给药更有效。还有研究者发现针灸治疗的FM患者的调节疼痛与血清神经肽Y水平的波动有关[31]。基于上述各项研究可以得出结论，针刺可以影响感觉神经传导、神经递质表达、细胞因子分泌等途径，减轻“神经炎症”现象。针刺镇痛途径与FM发病机制相似，这为针刺治疗FM提供了可能性。

针刺抗氧化应激作用机制

最近的数据显示，FM受试者的促氧化过程与疼痛敏化之间存在相关性[32]。一氧化氮堆积、脂质过氧化和线粒体自噬等促氧化因子水平升高会导致FM致敏，特别是辅酶Q10（CoQ10）水平降低，导致线粒体功能障碍，FM患者清除自由基的能力显著降低[33]，这种促氧化亢进和线粒体功能障碍增加了自由基的合成，介导炎症细胞因子的释放。所以进行抗氧化过程的治疗可能有助于改善FM相关症状。

查阅既往文献可知，针灸刺激特定穴位可降低脂质过氧化水平，并激活固有的抗氧化酶系统以对抗多个组织和器官的氧化应激状态[34]。具体抗氧化应激涉及以下几个方面：（1）抑制活性氧（ROS）的产生;（2）通过抗氧化酶或其他信号途径消除ROS;（3）修复受ROS攻击的蛋白质、脂质或DNA。一项研究报道[35]针刺可显著上调抗氧化酶谷胱甘肽（GSH）的水平，增强抗氧化反应，改善了肌肉力量和功能。有对FM回顾性研究分析显示，四分之一的患者同时存在中重度抑郁症，超过一半的患者终生有抑郁症病史[36]。焦虑、抑郁等精神类疾病与下丘脑、海马、额叶皮层等脑区关系密切，氧化应激后过表达的自由基易损伤脑组织、神经元及线粒体，破坏抗氧化系统防御能力，产生继发性自身免疫反应等。针刺具有调节自由基的水平，保护脑组织及神经元，发挥抗氧化的作用[37]。同时针刺可以降低海马区神经元中ROS的过度表达、减轻NO神经毒性。孙杨等[38]观察发现，针刺抑制抑郁大鼠海马细胞色素C、caspase-3和AIF的蛋白及ROS表达水平，进而抑制线粒体内源性细胞凋亡。此外针灸还可以调节辅助性T细胞群的平衡，通过Nrf2/HO-1途径增强超氧化物歧化酶活性来抑制氧化应激，并消除氧自由基的产生，从而防止炎症细胞浸润[39]。因此，对于氧化应激反应，针刺可通过抑制氧化物水平的过表达，提高体内的抗氧化物质水平，调控整个神经细胞网络，发挥抗氧化的保护作用。

针刺调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能机制

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）是与情绪相关的神经内分泌系统的主要部分。在FM中发现，特征性地存在HPA轴的功能障碍，HPA轴的激活导致与FM相关的血清素水平的变化。FM患者的促肾上腺皮质激素（ACTH）释放明显增强，皮质醇水平改变，血浆中游离色氨酸的前体含量降低，易出现抑郁、焦虑和失眠等症状[40]。温伟强[41]等研究报道，较低水平的游离色氨酸的前体容易引起组织中5-HT水平显著降低，而5-HT不仅是调控深度睡眠的重要血清素，也是调节疼痛反应的神经递质，若5-HT水平降低，则患者失眠和周围神经系统对疼痛刺激反应增加。上述的神经递质、炎症趋化因子、免疫细胞的异常表达可能导致HPA 轴紊乱，从而诱导FM痛觉异常。综上证明，FM与神经内分泌疾病有关，其特征是垂体ACTH水平高反应和相对肾上腺水平低反应。

近年来，不少研究从相关激素、免疫细胞、抗炎因子等方面阐述了HPA 轴介导针刺神经内分泌调节的启动。针刺能够对HPA轴产生双向的良性调节作用，促使HPA轴趋向平衡状态。吴昊等[42]观察针刺华佗夹脊穴联合电针治疗FM患者，血清中ACTH、皮质醇水平明显降低，且VAS评分、PSQI评分、HAMD-24评分明显改善。对102名被确诊为FM患者的女性患者进行回顾性研究发现，针刺后全血细胞计数标志物的下降趋势与FM影响相关[43]。吴雪芬[44]等研究针刺不同腧穴对失眠模型大鼠脑内神经递质5-HT的影响，，发现针刺可能通过提高脑内5-HT含量来调节睡眠-觉醒周期，达到治疗失眠的目的。Zhang等[45]检测针刺前后血浆中ACTH和皮质酮的表达水平探究针刺对HPA轴的影响，发现针刺后ACTH和皮质酮的表达显著增加。大量的研究表明HPA轴的功能障碍可以通过针刺得到调整，针刺从下丘脑、垂体、肾上腺等不同层次调整HPA轴的异常表达，使其恢复到正常水平，进而恢复神经内分泌免疫功能。

思考与讨论

针灸作为一种外源性刺激作用于机体，既调动机体的潜能，启动机体内源性保护机制，又不损伤组织器官及影响机体功能代谢。针刺疗法显效迅速且效果持久，几乎没有严重不良反应的风险。在现代，针灸已被证明对中枢和周围神经系统有多种影响。功能性磁共振成像使研究大脑对针灸的反应成为可能。释放内源性阿片类药物、5-HT和去甲肾上腺素可能对伤害感受器、炎性细胞因子和其他可改变疼痛感知的生理机制产生下游影响，针灸越来越多地被用作镇痛的综合或补充疗法。然而针灸的潜在作用机制并不完全清晰，同时临床多种因素可能导致针刺治疗效果的可变性，包括针刺技术、针刺数目、留针时间、穴位特异性、治疗次数和其他主观（心理）因素等。今后为解决上述因素对针刺作用机制的影响，首先在研究中应该在动物实验中增加单穴、对穴、配穴的对比研究，揭示腧穴配伍的多重效应，阐明不同针刺配伍的调节机制，使动物实验提供的科学证据能更加符合实际临床情况。其次搜集的文献质量较低，需进一步进行多中心、大样本的临床试验，治疗方面需进行更加系统、深入的研究，为治疗FM提供疗效确切的针刺治疗方案和循证医学依据。