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奶牛肠道菌群紊乱与乳腺炎的关系

2024-05-25陈玉山

中国乳业 2024年2期
关键词:乳腺炎球菌瘤胃

陈玉山

蒙阴县畜牧发展促进中心,山东临沂 276200

0 引言

乳腺炎是影响奶牛泌乳性能、危害畜牧业发展的主要疾病之一,具有广泛影响[1]。奶牛患病后,牛奶质量和经济效益下降,还会对机体造成长时间不利影响。美国每年由于奶牛乳腺炎导致经济损失225美元/头,全年损失可达20 亿美元[2]。加拿大每年患乳腺炎奶牛的治疗成本为622 美元/头,英国和荷兰分别是203 英镑/头和240 英镑/头[3]。研究发现,乳腺炎导致我国奶牛场经济损失每年最高可达135 美元/头[4]。通常认为该病是由于细菌等病原体通过伤口或乳头入侵乳腺,从而引发乳房部位的局部炎症[5]。治疗该病往往需要大量抗生素,这会导致抗生素在机体内残留,对病菌的耐药性增加,难以起到治疗作用。近年来,肠道菌群由于其治疗效果和广泛的应用空间,进入大多数研究者视线。研究发现,肠道菌群数量和组成变化会导致机体内代谢产物合成变化、肠道屏障功能改变,引起机体炎症,导致患糖尿病、心血管疾病、胃肠道疾病和肿瘤等[6]。肠道微生物菌群能编码300多 万个基因,是人体内基因总数的150 倍,这可能是肠道微生物能调节机体代谢和健康的原因之一[7]。肠道菌群可通过肠-脑途径、肠-肾途径、肠-肺途径、肠-肝途径等多渠道调节机体各脏器健康状况,还可通过血液淋巴等循环途径达到乳腺部位,发挥调控乳腺健康的作用[8]。因此,探究肠道菌群对乳腺炎发病机制的作用与影响,有助于为治疗乳腺炎疾病提供新的防治方法,促进奶牛养殖健康快速发展。

1 奶牛乳腺炎的特征、发病率和流行状况

乳腺炎是奶牛养殖过程的常见疾病之一,临床表现为乳腺红肿,触摸伴有疼痛感,会导致乳汁理化性状改变,颜色变黄,体细胞数量显著增加,产奶量和饮食量减少[9]。奶牛乳腺炎通常根据症状不同分为临床型乳腺炎和亚临床型乳腺炎。患临床型乳腺炎奶牛的症状较明显,除上述表观症状外,随着病情发展,还会引发其他全身型疾病,如发热、食欲下降和营养不良等[10]。患亚临床型乳腺炎奶牛的临床症状不明显,常通过检测体细胞数量变化来判断,因此又被称为隐性乳腺炎,但此类乳腺炎具有较强隐蔽性,常被养殖人员忽视,容易未及时治疗而导致病情恶化[11]。乳腺炎的临床或非临床特征主要是由病原菌类型决定,且会由多种病因诱发。奶牛乳腺受到机械性损伤、病原微生物入侵或奶牛饲喂条件不卫生、营养摄入失衡而导致抵抗力下降等,都会导致乳腺炎,其中病原微生物入侵是主要病因[12]。据报道,从乳腺炎分离出的病原微生物已高达150多 种,其中20多 种较为常见,是引起乳腺炎的主要病原菌,包括金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、乳房链球菌、无乳链球菌、克雷伯氏菌、停乳链球菌、支原体和单胞假菌等[13]。这些病原菌根据分布和对乳腺的作用机制不同分为环境性病原菌和传染性病原菌,前者通常存在奶牛饲养环境中,后者主要为接触性传播。由于病原菌的多样性分布,在奶牛养殖过程中难以防治。数据显示,该病在全世界广泛流传,美国约有50%的泌乳奶牛患乳腺炎,乌拉圭奶牛隐性乳腺炎的发病率为52.4%,日本奶牛乳腺炎发病率为45.1%,丹麦临床型乳腺炎的发病率为21.0%[14]。我国作为畜牧养殖业大国,乳腺炎发病情况同样屡见不鲜。刘霄等[15]对昆明市周围标准化奶牛养殖场和奶牛合作社的调查发现,标准化奶牛养殖场的乳腺炎发病率为28.79%,奶牛合作社中隐性乳腺炎的发病率高达56.21%。郝景锋[16]等对吉林省7 个地区31 267 头奶牛进行一年的持续跟踪,发现乳腺炎发病率高达57.21%,通化市发病率最高(76.71%),吉林市次之(69.32%),然后是白山市(53.58%)、延吉市(53.27%)、长春市(52.45%)、四平市(51.02%)和辽源市(50.31%)。总之,奶牛乳腺炎在全世界范围广泛流传,影响奶牛养殖业健康发展。

2 肠道菌群与乳腺炎的关系与影响

近期研究发现,肠道菌群紊乱和奶牛乳腺炎的发生发展有密切关系,且患病奶牛和健康奶牛的肠道菌群有较大差别。瘤胃作为反刍动物代谢的主要部位,瘤胃微生物的作用相当于肠道微生物对机体的作用。Wang等[17]研究发现,患亚临床型、临床型乳腺炎的奶牛与正常奶牛相比,其粪便中的微生物群落多样性明显降低。临床型乳腺炎奶牛的罗姆布茨菌属Romboutsia、普雷沃氏菌科Prevotellaceae_UCG-003、另枝菌属Alistipes和粪球菌属Coprococcus等菌群丰度明显降低,而埃希菌属Escherichia、志贺氏菌属Shigella、变形菌门Proteobacteria和链球菌属Streptococcus等菌群丰度上升,且亚临床型乳腺炎奶牛的克雷伯氏菌属Klebsiella和索氏梭菌属Paeniclostridium发生显著富集。对其临床指标进一步检测发现,乳腺炎奶牛血清中的促炎症脂质产物含量较高,尿酸和肌酐等代谢产物含量下降。进一步对健康奶牛、乳腺炎奶牛的瘤胃微生物菌群和代谢状态变化进行研究,发现乳腺炎奶牛瘤胃中的丁酸、乙酸、乳酸、戊酸、丙酸、挥发性脂肪酸含量明显降低,临床型乳腺炎奶牛瘤胃中与炎症密切相关的毛螺菌科Lachnospiraceae、奈瑟氏菌科Neisseriaceae和莫拉菌属Moraxella等菌群丰度上升。亚临床型乳腺炎奶牛的瘤胃梭菌属Ruminiclostridium_9和肠杆菌属Enterorhabdus菌群丰度增加,而产生短链脂肪酸的菌群(Prevoterotoella_1、双歧杆菌属Bifidobacterium)数量明显下降,这些数据说明瘤胃中菌群变化与乳腺炎具有密切关联[18]。Zhao等[19]对瘤胃菌群测序发现,临床型乳腺炎奶牛瘤胃中变形菌门菌群丰度增加,致病菌群莫拉菌属Moraxella富集,说明这2 种菌群与乳腺炎发生发展密切相关。

虽然目前认为病原体感染乳腺部位引发炎症是导致乳腺炎的主要原因,但研究发现,肠道菌群紊乱也可能导致乳腺炎。Ma等[20]对患乳腺炎奶牛的粪便菌群进行测序,发现相比健康奶牛,乳腺炎奶牛粪便中毛螺菌科Lachnospiraceae、厌氧棒状菌属Anaerostipes、罗氏菌属Roseburia和多尔氏菌属Dorea菌群丰度明显降低,颤螺菌属Oscillospira和瘤胃球菌科Ruminococcaceae菌群丰度上调。将乳腺炎奶牛的肠道菌群移植给小鼠后,小鼠出现乳腺炎症状,且肠道菌群发生紊乱,脾脏、结肠和血清中的炎症因子含量显著增加,这说明肠道菌群紊乱可能引起乳腺炎。Hu等[21]研究发现,奶牛发生乳腺炎症后会伴随肠道菌群紊乱,引发全身炎症,导致血乳屏障、肠道屏障和瘤胃屏障的通透性下降。还有研究发现,小鼠的肠道菌群发生紊乱后,会导致体内的血乳屏障减弱,对于金黄色葡萄球菌引起的乳腺炎起到恶化作用,而抑制正常小鼠的肠道菌群后,会使该现象扭转,且给小鼠服用过多抗生素后会导致肠道菌群稳态发生变化,诱使致病性肠杆菌数量增加,降低产生短链脂肪酸菌群活性[22]。Zhao等[23]研究发现,小鼠补充喂食菊粉后能增加肠道中短链脂肪酸的浓度及相关菌群活性,从而激活巨噬细胞的免疫反应,吞噬病菌,延缓由于金黄色葡萄球菌引发的小鼠乳腺炎。另外,肠道菌群紊乱后还会导致由大肠杆菌引起的小鼠乳腺炎恶化,而通过饮食补充色氨酸后,肠道菌群可将其代谢为吲哚的相关衍生物(吲哚丙酸和吲哚-3-醛等),从而激活机体的代谢通路,上调AhR信号位点,抑制炎症因子相关信号通路NF-κB的表达从而减少TNF-α和IL-1β等促炎因子表达,进一步缓解由于大肠杆菌引发的小鼠乳腺炎,且单独喂食能产生AhR配体的罗伊氏杆菌同样能调节相关信号通路来发挥作用,降低乳腺炎的反应[24]。总之,肠道菌群变化和乳腺炎发生具有密切关系,通过调节相关肠道菌群表达,可起到缓解乳腺炎的效果[25]。

3 乳腺菌群和肠道菌群的关系

除了肠道微生物和乳腺炎发病相关之外,奶牛的乳腺菌群对调解乳腺炎发病也有密切关系,且可能受肠道菌群调节。Fernandez等[26]认为乳腺炎的本质是乳腺部位菌群失调的结果。Pang等[27]对两家亚临床型乳腺炎的奶牛场进行肠道菌群检测发现,与正常健康奶牛相比,两家奶牛场中患病奶牛中链球菌属Streptococcus菌群丰度明显上升。患病率稍低的奶牛场还伴有克氏杆菌Klebsiella和志贺氏大肠杆菌Escherichia-Shigella菌群丰度增加,患病率高的奶牛场则伴有棒状杆菌属Corynebacterium菌群丰度提高,且在所有牛奶样品中均能检测到来自肠道的瘤胃球菌属Ruminococcus、理研菌属Rikenella、普雷沃氏菌属Prevotella、拟杆菌属Bacteroides和另枝菌属Alistipes等菌群,这说明乳腺中菌群可能来自肠道菌群。Zhu等[28]对健康奶牛和患病奶牛的乳腺组织探索分析,发现乳腺炎奶牛中乳腺菌群和正常奶牛存在明显差异,其中存在变化的主要为瘤胃菌科Ruminococcaceae、根瘤菌属Rhizobium、瘤胃球菌属Ruminococcus、粪球菌属Coprococcus和梭菌属Clostridium等菌群。瘤胃菌科Ruminococcaceae与乳腺免疫相关疾病的表达有密切关系,主要包括ICAMI、HSPA1A、LGMN、HSPA1B、THBS1等与抗原加工和提呈的基因、以及CCN1和IL15RA等与细胞因子受体和趋化因子相关的基因。而瘤胃球菌属Ruminococcus、粪球菌属Coprococcus和梭菌属Clostridium等菌群则与乳腺组织中的CD8+T细胞的表达密切相关,这些数据说明乳腺中微生物和、炎症的表达以及免疫调节相关,可进一步调节乳腺炎发病,影响奶牛乳腺健康。乳腺中微生物可能和肠道中微生物存在关联。研究发现,肠道菌群可穿过肠道屏障进入乳腺,调节乳腺的健康表达[29]。研究者对奶牛血液、牛奶和粪便中的微生物群落进行检测,发现乳腺炎奶牛与健康奶牛粪便中的差异菌群主要为梭菌属Clostridium、Turicibacter和多尔氏菌属Dorea等菌群,在牛奶中差异较大的菌群为Olsenella和红球菌属Rhodococcus,在血液中差异较大的菌群主要为支原体类的菌[30]。研究发现,乳腺炎奶牛中分离出的大肠杆菌与肠胃道中自然存在的共生菌没有差异,且大肠杆菌中能引起乳腺炎的毒力因子也在大肠杆菌定植,并生存于多样性胃肠道环境中,发挥重要作用[31]。Hoque等[29]对比健康奶牛和乳腺炎奶牛中菌群差异,发现粪肠球菌Enterococcus faecalis、脆片乳酸杆菌Lactobacillus crispatus、分散泛菌Pantoea dispersa、绿脓杆菌Pseudomonas aeruginosa和催产素克雷伯氏菌Klebsiella oxytoca等菌群存在较大差异,这种差异同时存在于乳腺炎奶牛的乳汁和肠道中。将健康奶牛的菌群定植到乳腺炎小鼠后,发现乳腺炎小鼠的乳汁和肠道中同时发生眼马赛菌Massilia oculi、动物双歧杆菌Bifidobacterium animalis、皮氏罗尔斯顿菌Ralstonia pickettii、邓氏菌属Duncaniella、金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus和肠鼠杆菌Muribaculum intestinale等菌种富集,说明这些菌种在调节乳腺炎中发挥重要作用。Zhong等[32]进一步研究发现,母亲口服活性菌粉后,可通过哺乳,经过口腔-肠道-乳腺过程垂直传递给婴幼儿,这些研究证明肠道菌群与乳腺菌群有密切关联,且机体内可能存在肠道-乳腺的传递途径,并且肠道菌群可通过该途径来调节乳腺炎发生。Yong等[33]对同一头奶牛血液、乳汁和粪便中的菌群进行分析发现,在3 种样品中均存在瘤胃球菌属Ruminococcus、消化链球菌属Peptostreptococcus和双歧杆菌属Bifidobacterium等菌群,推测奶牛肠道部位的菌群能通过内源性相关途径迁移到乳腺中。针对Protothecazopfii引起奶牛乳腺炎的流行病学研究表明,这类乳腺炎发病可能是由于病菌从肠道迁移至乳腺。Kuehn等[34]对健康奶牛和乳腺炎奶牛中微生物进行16s rDNA高通量测序发现,乳腺炎奶牛菌群中短波单胞菌属Brevundimonas、鞘氨醇单胞菌属Sphingomonas、伯克霍尔德菌属Burkholderia和寡养单胞菌属Stenotrophomonas菌群丰度显著升高,嗜冷杆菌Psychrobacter、青枯菌Ralstonia和假单胞菌Pseudomonas菌群丰度下降。Oikonomou等[35]对比临床型乳腺炎和亚临床型乳腺炎奶牛的乳汁微生物区别,发现亚临床型乳腺炎奶牛乳汁中好氧芽胞杆菌属Aeribacillus、粪杆菌属Faecalibacterium、丙酸杆菌属Propionibacterium和毛螺菌科未确定菌属Unidentified-Lachnospiraceae菌群丰度更高,且肠道中菌群也相应变化。此外,奶牛肠道菌群发生紊乱后,可能伴随大量革兰氏阴性菌死亡,同时释放大量脂多糖,而脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的主要构成成分,也是一种常见炎症因子,还会诱导促炎因子TNF-α和IL-1β表达增多,导致乳腺炎发生[36,37]。

4 小结

奶牛乳腺炎的诱因除外界病原体入侵、机体抵抗能力下降、皮肤损伤等,还存在肠道菌群或瘤胃菌群及其代谢物介导的感染途径。肠道菌群发生紊乱后,会导致机体内致病菌群数量增加,影响免疫系统正常作用,诱发炎症,且能通过肠道-乳腺途径进入乳房,破坏血乳屏障作用。因此,对于乳腺炎的诱发病因,可分为外源性影响因素和内源性影响因素进行后期的探索研究。未来,可通过靶向菌群调节肠道-乳腺途径来进行乳腺炎防治工作,做到快速高效的靶向治疗。

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