新型冠状病毒感染合并哮喘的国内外研究现状及展望

钱瑞琪 陈澄 仲华飞 唐智超 秦思雨 沈续瑞 杨陵懿 张秀琴

由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19大流行导致全球急性呼吸道疾病激增。哮喘是全球最常见的慢性呼吸道疾病之一,我国成人患病率达4.2%,本文回顾了目前为止国内外COVID-19流行期间哮喘病人的相关数据及研究,探讨了新型冠状病毒感染合并哮喘的国内外研究现状。

一、COVID-19合并哮喘患病率

疫情早期流行病学统计中,不同国家的COVID-19合并哮喘患病率从1.1%到16.9%不等[1]。中国2020年11项研究中汇总出的总患病率为1.9%[2]。各国家之间的差异可能与其不同时期防疫政策及毒株情况相关,但总体平均患病率不高,两项2020年的荟萃分析均指出,新型冠状病毒检测阳性人群中哮喘患病率约8%[3]。

二、COVID-19对哮喘的影响

1.COVID-19对哮喘急性加重率的影响

根据COVID-19流行早期研究结果,在新冠肺炎住院期间似乎很少诱发哮喘恶化[4,5]。研究发现COVID-19流行后哮喘患者依从性改善,ACT评分提高,急诊和住院率降低[6]。在疫情爆发后,各国早期采取隔离、封锁、加强自我防护等防疫政策,患者线下就医减少、社交距离增加和空气污染改善等因素可能是哮喘控制的原因。但是随着更多观察数据出现,也有许多不同结论。Agondi等人发现患有COVID-19肺炎较未感染COVID-19患者哮喘加重率显著升高(33.90%vs11.41%)[7]。Zhang等人研究示2020年中国成都儿童严重哮喘发作的频率明显高于前几年[8]。呼吸道病毒感染早期,无数细胞因子和趋化因子在感染部位激活并吸引肥大细胞、树突细胞、粒细胞和单核细胞[9]。肥大细胞的过度活化可能导致急性超敏反应,脱颗粒增加血管通透性、黏膜水肿和粘液产生,从而导致气道狭窄、充血和咳嗽[10],诱发哮喘急性发作。随着防疫政策的变化,COVID-19感染率激增后的哮喘急性加重率尚缺乏大型流行病学数据。

2.COVID-19治疗药物对哮喘用药的影响

目前感染COVID-19后的药物治疗主要包括抗病毒口服药、单克隆抗体、免疫球蛋白、糖皮质激素、IL-6抑制剂、抗凝治疗等[11]。尤其是使用抗SARS-CoV-2病毒药物奈玛特韦/利托那韦(NVM/r,商品名Paxlovid)时,与哮喘长期用药之间可能存在一定不良相互作用,需引起重视、适当更换药物。利托那韦为细胞色素酶P4503A4(cytochrome enzyme P4503A4, CYP3A4)强抑制剂,将影响沙美特罗和维兰特罗的药物代谢,升高心脏相关不良副作用风险,显著的心血管不良结局发生率约为15%[12,13]。福莫特罗、奥达特罗、沙丁胺醇等因不被CYP3A4代谢不会受影响。吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids,ICS)中尤其是氟替卡松的代谢可能有类似影响[14],然而专家认为5天疗程中的短期副作用临床意义不大[15]。莫诺拉韦不影响CYP3A4酶,目前没有明确的与哮喘药物相互作用的报告[16]。对于使用生物制剂治疗的严重哮喘患者,这些药物理论上不会造成干扰,目前公布的RCT结果也显示可以与重度哮喘的生物制剂兼容[17]。

3.COVID-19合并哮喘急性加重的治疗

根据GINA指南[18],患者出现急性加重时首先可及时使用SABA或联合ICS等缓解药物,增加ICS+LABA控制药物,必要时加用口服激素及低流量吸氧,以迅速缓解气流阻塞和低氧血症,控制潜在炎症。如果患者出现精神烦躁或嗜睡,呼吸心率加快,口唇紫绀,难以平卧及上述处理仍控制不佳应及时就医,及时使用静脉激素药物,并根据病情给予无创、有创等有效氧疗措施。正如上述,沙美特罗、维兰特罗可能与NVM/r有一定药物相关不良作用,在NVM/r治疗期间和之后的5天内,应考虑开出其他抗病毒治疗,或者换成ICS单药或ICS-福莫特罗治疗。

三、哮喘对COVID-19的影响

1.不同炎症亚型哮喘对COVID-19的影响

重症COVID-19合并ARDS患者通常以细胞因子风暴综合征为病理学特征,其表现为IL-1β、IL-6、IL-17、干扰素(interferon, IFN)-c、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α等炎症因子血清水平升高。目前公认哮喘可根据炎症途径分为“高Th2型”和“低Th2型”。在高Th2型中,Th2细胞产生高水平的IL-4、IL-5和IL-13,它们促进免疫球蛋白E(IgE)的产生和嗜酸性粒细胞的募集。IL-4、IL-13及IgE升高使鼻上皮中的ACE2表达减少[19],而下呼吸道上皮中TMPRSS2表达增加[20]。血管紧张素转换酶2受体(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)和编码跨膜蛋白酶丝氨酸2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)基因表达的变化可能与COVID-19肺炎感染严重程度相关。SARS-CoV-2通过ACE2受体进入宿主细胞[21],而TMPRSS2促进病毒与宿主细胞膜粘附,从而使病毒进入宿主细胞胞质和随后进行病毒复制[22]。多项研究证实了ACE2表达增加与COVID-19病毒感染性增加之间的相关性[23]。嗜酸性粒细胞是Th2通路生物标志物之一,较高的嗜酸性粒细胞(EOS≥150个/mL) 可减少与 COVID-19 相关的入院治疗,而且住院期间EOS升高也与死亡率降低有关[24]。这些也许可解释过敏性哮喘患者COVID-19住院率较低。

在低Th2型哮喘中,可观察到显著IFN-c和IL-17水平增加,诱导ACE2和TMPRSS2表达上调[25]。IL-17参与重症COVID-19肺炎的炎症因子风暴,其可通过募集中性粒细胞、产生促炎介质和诱导凋亡等几种机制,引起全身性炎症症状,驱动ARDS的免疫发病及随后的肺损伤[26]。因此,与高Th2型患者相反,低Th2型哮喘可能诱发COVID-19不良预后。

2.哮喘患者合并COVID-19的易感因素及不良预后高危因素

研究发现合并鼻炎、皮疹等多种变应性疾病的患者更易入院[27]。Bloom等认为更严重的哮喘患者新冠预后更差[28],GINA4～5级的重度哮喘与新冠感染的住院时长及不良预后显著相关[29]。在英国的一项观察性队列研究中,与使用短效β受体激动剂(SABA)的哮喘患者相比,发现使用高剂量ICS的哮喘患者与COVID-19相关的死亡风险增加,而使用低剂量或中剂量的哮喘患者则没有增加[30]。需要常规加吸ICS及频繁急性发作哮喘人群的ICU入住率及死亡率显著升高,哮喘控制不佳、疾病负担重的病人,应该被视作重症新冠感染的风险人群[31]。

3.COVID-19期间的哮喘生物靶向治疗

多种生物靶向药物已被批准用于治疗中重度哮喘,并已被证明可以有效减轻症状和减少急性发作,包括抗IgE 单抗(奥马珠单抗)、抗IL-5单抗(美泊利单抗、瑞替珠单抗和贝那利珠单抗)、抗IL-4受体单抗(度普利尤单抗)等。疫情初期的几项研究中提示,使用生物制剂并未显著增加感染风险,并且不同生物制剂之间没有显著差异[32]。GINA及欧美多项指南暂时建议COVID-19流行期间对有明确适应证且有良好疗效的患者继续使用生物疗法,以稳定哮喘控制[33]。并且目前有研究提示生物靶向治疗可能对COVID-19病程起到一定保护作用。

奥马珠单抗通过与游离IgE结合来阻止IgE与FcERI(一种高亲和力IgE受体)结合,降低FcERI的表达。病毒感染后,先天免疫系统会迅速产生IFN-α作为第一道防线,而FcERI升高将抑制IFN-α分泌[34],从而减弱抗病毒反应。利用奥马珠单抗降低FcERI表达可以通过增强IFN信号通路来降低COVID-19的易感性。在既往研究中,奥马珠单抗治疗后可降低多种重症COVID-19肺炎相关的炎症因子水平,如IL-1、IL-6、IL-4、IL-5、IL-33和C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)等[35]。PROSE研究证明,奥马珠单抗治疗可显著降低患儿呼吸道病毒感染频率及相关加重的风险。使用受试者的鼻粘液样本进行体外实验后发现,奥马珠单抗显著降低了每周鼻病毒检出率,病毒脱落峰值明显降低[36,37]。在COVID-19流行期间继续使用奥马珠单抗可能有助于预防哮喘患者感染新型冠状病毒,降低病毒感染持续时间和严重程度[38],但目前仍缺乏明确的真实世界临床数据。

度普利尤单抗通过与IL-4受体结合,可同时阻断IL-4和IL-13通路。Donlan等人发现,平素使用度普利尤单抗治疗的哮喘患者CRP水平较低、机械通气需求较少、COVID-19相关死亡风险较低[39]。另外,度普利尤单抗治疗后的痰样本ACE2表达较前降低,可能对COVID-19具有潜在保护作用[40]。

四、总结

综上所述,关于哮喘对COVID-19易感性及不良预后的影响专家间仍存在争议。控制不佳的重度哮喘和非过敏性哮喘可能与COVID-19重症风险增加有关。从目前的数据看,糖皮质激素、支气管舒张剂等哮喘维持用药对COVID-19无明显不良作用。在使用利托那韦治疗期间和完成后至少5天内,应使用福莫特罗等替代沙美特罗、维兰特罗。使用生物制剂治疗的哮喘患者可能对COVID-19有一定保护作用,重新利用这些目前已上市的药物也许是COVID-19的一种有力的治疗选择。我们仍需进一步的研究及更新的临床数据来更好地了解大流行时期如何实施生物制剂治疗以及对患者的影响。