支气管热成形术治疗重症哮喘的机制及临床应用新进展

文琨 吕彦天 陈颖 徐国鹏

支气管哮喘是一种异质性疾病,由呼吸症状病史(如喘息、呼吸短促、胸闷等)定义,同时伴有可变的、可能会持续存在的呼气气流受限[1]。部分哮喘患者通过规范药物治疗后能够缓解症状并得到良好控制,但仍有 5%～10%的患者即使吸入甚至口服大剂量糖皮质激素、规范应用新型生物制剂等治疗效果仍旧不佳,这种哮喘称为“重症哮喘”[2]。哮喘患者气道壁多方面的不可逆变化称之为气道重塑,包括气道壁增厚、上皮下纤维化、成纤维细胞增生和气道平滑肌(airway smooth muscle,ASM)质量增加。重症哮喘患者的气道重塑主要包括两个方面——气道平滑肌的肥大、增殖(气道平滑肌重塑)和上皮下纤维化(成纤维细胞重塑)[3]。近年来新兴的一种气管镜技术——支气管热成形术(bronchial thermoplasty,BT)可通过对气道平滑肌进行射频消融,解决气道狭窄,抑制气道重塑,从而能够达到改善哮喘症状,减少哮喘发作的目的。

一、BT治疗哮喘可能的机制

目前公认的BT治疗哮喘机制是其热损伤使ASM的数量减少。BT通过向气道壁施加射频能量使增生、肥大的ASM发生凝固、坏死,从而减少ASM的质量,减轻气道痉挛,改善哮喘疾病活动和症状。2004 年,Danek 等[4]用犬模型验证了通过射频消融ASM以降低气道高反应性的设想。其观察结果提示,BT 的作用范围局限于气道壁及邻近组织,消融的ASM数量与气道管径的增加程度呈正相关。且温度越高,消融效果越好。在短期( 1 周)内即可出现ASM数量减少及气道反应性降低,长期追踪观察( 3 年)未见有瘢痕形成、气道狭窄闭锁或管壁软化现象。薄层胶原组织替代被消融的ASM,且未见ASM再生。这一结果提示 ,BT能选择性地作用于ASM,并可达到永久消融的目的。

1.对支气管上皮细胞的影响

哮喘患者和健康人的支气管上皮细胞之间有一定的代谢差异,例如:与脂肪酸代谢相关的基因在哮喘患者的支气管上皮细胞中显著上调,如脂质种类(磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱等)水平升高,而重症哮喘患者支气管上皮细胞中的线粒体氧化磷酸化系统的代谢产物水平则会降低[5]。随着哮喘严重程度的增加,这些差异会恶化。这些代谢缺陷与早期报道的上皮高反应性有关,且可能是气道炎症的基础[6]。而BT后的支气管上皮细胞显著增加了线粒体氧化磷酸化系统基因的表达,并降低了脂肪酸代谢基因的表达,使代谢差异得以部分正常化,从而重置了支气管上皮的代谢[5]。

BT还通过减少热休克蛋白60分泌,以及随后调节蛋白质精氨酸甲基转移酶1表达的信号通路来抑制线粒体质量的增加并减少成纤维细胞的增殖,从而限制成纤维细胞重塑[5]。BT后,支气管上皮细胞通过分泌热休克蛋白来控制自身和上皮下间充质细胞的功能[6]。其中,热休克蛋白70和热休克蛋白90促进上皮细胞再生,阻断ASM的重塑[6]。

2.神经元效应的作用

先前有组织病理学研究报告表明,BT治疗后,经治疗的哮喘气道中的神经内分泌上皮细胞和ASM相关神经显著减少[7, 8]。据报道,副交感神经的亢进与哮喘加重相关[9]。副交感神经释放的乙酰胆碱,主要激活ASM细胞上的毒蕈碱受体3并诱导支气管收缩[9]。而腺组织和上皮细胞中乙酰胆碱可刺激毒蕈碱受体3,使其促进外分泌腺和分泌性上皮细胞中的粘液分泌过多,从而加剧狭窄气道中的阻塞[9]。Luo Y.L.等[10]在动物实验中发现:BT在经治疗的大气道和未经治疗的小气道中均诱导了支气管去神经支配,表现为气道神经分布和毒蕈碱受体3的减少,但小气道中ASM没有减少。BT在小气道中的神经作用距离相对太远,无法通过BT的热扩散来解释[11]。相反,BT通过消融气道上的神经分支网络主干来影响去神经支配[10]。

二、BT对重症哮喘的疗效

2021年发表了一项国际性、多中心的随访研究——BT在持续性哮喘患者(BT10+)中使用10年后的安全性和有效性的研究[12]。对象是最初参加哮喘干预研究(asthma intervention research,AIR)、哮喘干预研究2(asthma intervention research 2,AIR2)和严重哮喘研究(research in severe asthma,RISA)试验的参与者,他们最终都接受了BT治疗(作为研究治疗组的一部分,或作为原始研究完成后的交叉治疗),且自BT后进行了10年或更长时间的随访。其结果表明:BT显著改善了生活质量评分,包括哮喘生活质量问卷(asthma quality of life questionnaire,AQLQ)和哮喘控制问卷(asthma control questionnaire,ACQ),并减少了严重恶化、急诊就诊次数和住院次数,这些改善在BT治疗后5年内就能观察到。接受BT治疗的参与者在10年或更长时间的随访中,严重恶化率和其他医疗保健手段的使用率也有持续改善。在BT10+研究访视中,第10年与第5年收集的数据相比,严重恶化率和医院急诊就诊率更高,但与基线相比,积极影响持续,其中AQLQ和ACQ的改善持续了10年。

同年发表的FDA批准后评估BT治疗严重持续性哮喘的临床试验(Post-FDA Approval Clinical Trial Evaluating BT in Severe Persistent Asthma,PAS2)研究[13]也证实:在BT治疗的五年后,受试者的严重恶化情况、住院次数、急诊就诊次数和皮质类固醇暴露率均减少。其亚组分析还表明,BT改善了不同哮喘表型的哮喘控制情况。先前的BT临床试验如AIR、AIR2和RISA,它们的受试者可能不是临床实践中考虑的BT的严重哮喘病例的最佳代表。相较于它们,PAS2补充了大量证据,证明了BT在随机对照试验设置之外的长期安全性和有效性。龙发等[14]的回顾性研究的结果显示:治疗后嗜酸粒细胞、白介素-4水平、白介素-5 和白介素-13 水平均明显低于治疗前,差异有统计学意义。患者总数17例,治疗后总有效率为 94.12% ( 16 /17) 。

1.BT后肺功能的变化

BT后肺功能会有一定程度的恶化,比如第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1),但这种恶化是短暂、耐受性良好的。术后FEV1的下降通常是适度的,在下叶治疗后3天内就会消失,上叶加重哮喘的程度则更大,需要更长的时间才能恢复,且与射频激活次数显著相关[15]。支气管热成形术全球登记(bronchial thermoplasty global registry,BTGR)研究[16]也证实了FEV1和用力肺活量在2年的研究期间保持稳定,表明BT不会对受试者的肺功能产生不利影响。

2.疗效与潜在的内型/表型的关系

在2021年发表的一项最新研究[17]中,对30名患有严重哮喘的成人进行支气管活检,结果表明BT的组织学效应因其内部型或表型的不同而有很大差异。ASM的减少在2型免疫应答高型哮喘患者中最为显著;上皮细胞增殖在非过敏性、非嗜酸性粒细胞性和非吸烟相关哮喘患者中最明显;而HSP的表达随烟草暴露而变化。所有患者均显示上皮细胞糖皮质激素受体表达有所增加。尽管BT在不同哮喘内型/表型中的作用机制似乎不同,但研究中的所有亚组均表现出相似程度的临床改善,一些遗传或临床特征可能预示着对BT会有更好的临床反应,如较高的基线血清嗜酸性粒细胞计数、较高的血清免疫球蛋白E水平、较高的粘膜嗜酸粒细胞和白细胞介素-33阳性细胞计数、特应性哮喘、较小的年龄和较严重的哮喘程度等[18-20]。

3.BT疗效与生物制剂对比

2020年发表了BT与美泊利单抗在重症哮喘的疗效对比的研究[21]。其中除了美泊利珠单抗组的嗜酸性粒细胞计数显著高于BT组外,其余基线特征相似。12个月时,ACQ的治疗结果、缓解率、缓解药使用减少率或口服皮质类固醇(oral corticosteroid,OCS)使用减少率之间无差异。两组FEV1的改善程度也相当。其结果表明:无论严重哮喘患者队列中嗜酸性粒细胞分布情况如何,BT的疗效都可与美泊利单抗媲美。且还有研究表明,BT治疗1年后,哮喘患者孟鲁司特和奥马珠单抗的使用频率降低[22]。

三、BT的安全性

多数BT的研究都证实了BT安全性,甚至有试验证实了BT对于有吸烟史的严重哮喘患者和FEV1小于50%的患者来说也是安全有效的[23, 24],且Ichikawa T.等[25]的研究结果表明BT可以选择性地减少气道中的ASM质量和神经数量,而不会显著改变血管和淋巴管的数量,以及炎症和促纤维化介质的产生。但也有研究[26]表明BT导致了急性就诊次数、OCS和抗生素抢救案例出现频率的增加:与基线相比,计划外就诊次数、OCS和抗生素的使用频次都有增加,差异均有显著统计学意义。然而FEV1、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、FEV1/FVC比率、迷你AQLQ和ACQ却均有改善。

BT的并发症通常包括哮喘急性加重、肺脓肿、上下呼吸道感染等。其中,最常见的并发症是哮喘急性加重[27]。BT的阶段1、阶段2和阶段3后的哮喘急性加重的发生率分别是33%、57%和75%;每个治疗阶段后FEV1%均出现恶化,最显著的是阶段3[27]。近来还报道过BT后出现支气管扩张的案例[28]。BT治疗后18～24小时内常出现异常放射学表现,如肺不张、支气管周围实变、胸腔积液、气胸等。不过,在口服或静脉用糖皮质激素、祛痰剂和/或支气管镜干预后的一个月内,这些放射学改变多数会显著减轻或消失[29]。

综上所述,虽然有小型的观察性研究观察到随访对象有BT后不良事件的发生,但就总体来说,大量的研究数据还是支持BT的安全性。

四、临床研究进展

BT的过程分为3次,每次间隔至少3周,通常第一次处理右肺下叶,第二次处理左肺下叶,最后再对左上肺叶及右上肺叶进行处理。而右中叶因其气道长而窄,BT有后诱发右中叶综合征的可能,故不予处理。而Eisenmann S.等的一项回顾性双中心试验[30]对17名患者的右中叶支气管进行了BT治疗,并辅以右下叶治疗。与其他肺叶的手术相比,右中叶支气管治疗后的恶化率、哮喘恶化、OCS延长情况或缓解药物使用情况没有差异。右中叶支气管治疗是在第一次BT治疗中进行的,在随后的8～12周内,所有患者在连续的BT治疗中都通过支气管镜进行了自动随访,并未发现可见的长期粘膜改变、狭窄或感染事件的增加。在BT治疗结束90天后,观察到中位FEV1、中位肺活量显著增加。有14名患者的AQLQ有所增加,并超过了0.5分的最小临床重要差异。而在AQLQ没有改善的三个病例中,并没有观察到肺功能恶化、生活质量下降或OCS需要升级的情况。但此试验规模过小,该项治疗能否带来持久的成功还需要在更大规模的随机对照试验中进行长期随访。故目前仍不能将右中叶纳入常规治疗部位。

五、问题与展望

到目前为止,国内已有几十家医院开展了BT,累计病例超过300例,我国开展BT治疗支气管哮喘患者例数已成为全世界第2位,临床也取得了较好的疗效。且来自大型随机试验和较小的真实世界患者系列的数据都显示了有希望的短期和长期临床疗效,并始终显示出可接受的短期及长期安全性。目前对BT在哮喘中的生理机制的理解仍不完整。不过,BT对支气管上皮细胞的影响和其神经元效应的实验结果有助于解释热成形术对哮喘患者有益的长期作用的分子和细胞生物学机制。它们今后可能能为开发限制气道壁重塑而无需热成形术的新疗法提供基础。而随着对哮喘变化和ASM在哮喘中的作用的理解的进一步阐明,患有严重哮喘的患者群体可能会出现特别适合BT治疗的候选人群。在此之前,BT是适用于该治疗的严重哮喘患者的安全非药物选择。