生物制剂在结缔组织病相关间质性肺病中的应用

杨雪 唐小葵

结缔组织疾病(connective tissue disease, CTD)是一组异质性自身免疫疾病,CTD患者体内T、B淋巴细胞的异常活化产生大量的自身抗体以及促炎细胞因子,导致连续的免疫炎症反应,从而造成组织损伤破坏。传统合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)常常作为CTD患者的一线治疗,但仍有部分患者csDMARDs治疗效果欠佳或无法耐受药物副作用,对于这部分患者,推荐使用生物制剂单药或联合csDMARDs治疗[1]。

生物制剂主要通过阻断免疫细胞及炎症因子通路发挥免疫抑制作用。目前主要的生物制剂可分为两大类:即细胞因子抑制剂和淋巴细胞抑制剂。细胞因子抑制剂包括肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂,白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂和抗IL-6受体单克隆抗体;淋巴细胞抑制剂包括CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)和B淋巴细胞激活因子抑制剂(贝利木单抗)以及T淋巴细胞抑制剂(阿巴西普)[2]。近年来一些研究也陆续证明生物制剂在CTD-ILD患者中同样有效,为CTD-ILD患者提供了新的治疗选择。因此,本文回顾和总结了生物制剂治疗CTD-ILD的有效性和安全性。

一、CD20单克隆抗体

利妥昔单抗( rituximab, RTX)是特异性针对B淋巴细胞表面 CD20 抗原的人鼠嵌合单克隆抗体,RTX在体内作用的机制主要是(1)抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)。(2)补体介导的细胞毒性作用(complement-dependent cytotoxicity,CDC) ,RTX在体内通过ADCC和CDC作用诱导B淋巴细胞溶解,从而发挥免疫抑制作用[3]。目前被批准于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)和抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎维持缓解期的治疗。最近越来越多的研究证明RTX对于CTD-ILD患者同样有效,特别是针对经激素和免疫抑制剂治疗无效的CTD-ILD患者。

Robles等对18例CTD-ILD患者(入选患者均符合肺移植标准:FVC<60%和/或DLCO<40%)给予RTX(1000mg,d0,d14)静滴为一个疗程,以后每半年进行一个疗程的治疗。在经过至少1年的治疗后患者的FVC和DLCO均有改善,DLCO值在2年后仍有改善[4]。该研究结果表明在等待肺移植的患者中,RTX是一种有效的抢救治疗措施。Sharp等进行的一项回顾性分析中,对24例难治性CTD-ILD的患者,使用RTX(1000mg,d0,d14),后续继续口服免疫抑制剂,患者的FVC逐渐改善(平均变化为+ 4.1%),其中4名患者的FVC明显改善(>10%);同时DLCO保持稳定(平均变化为+2.1% )[5]。So等观察4例无肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)合并快速进展性间质性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease,RP-ILD)患者使用RTX治疗后,所有患者的呼吸道症状及肺功能均有改善,2名患者呼吸衰竭纠正;3名患者肺部影像学改善,1名稳定[6]。在多项研究中均观察到RTX对CTD-ILD患者的肺功能改善或稳定有一定的帮助,多项荟萃分析均发现RTX能够改善和稳定CTD-ILD患者的肺功能,特别是在改善FVC方面,似乎优于其他免疫抑制剂[7,8]。因此,对于标准治疗无效或者伴肺功能进行性下降的CTD-ILD患者,RTX或许是更好的选择。

患者在首次输注RTX时,常常发生药物相关输液反应,有相关研究显示其发生率可达25%,其次是感染和低丙种球蛋白血症[9],值得注意的是,较低的免疫球蛋白G(IgG)水平是接受RTX治疗的患者发生严重感染的独立危险因素[10],因此,在RTX使用前及使用中应注意监测患者的免疫球蛋白水平。利妥昔单抗相关间质性肺病(RTX-ILD)近年来也陆续被报道,一项系统综述报道了121例RTX-ILD[11],这一副作用在CTD-ILD患者中更值得被重视。目前RTX在CTD患者中推荐剂量为1000mg(d1,d15),以后每半年给药一次[1],但在CTD-ILD患者中,RTX的治疗剂量尚无统一标准,仍需要大样本前瞻性对照研究来进一步探索。

二、B淋巴细胞激活因子抑制剂

贝利木单抗(belimumab)是一种由可溶性B淋巴细胞激活因子(BAFF)和IgG1λ构成的全人源重组单克隆抗体,BAFF是B细胞的关键生存因子,对B淋巴细胞的成熟、存活至关重要。与RTX不同的是,belimumab不直接与B细胞结合,而是通过结合BAFF并抑制其活性,间接导致B细胞的凋亡[12]。目前其被批准用于治疗成人活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)。

Zhang等进行的一项多中心随机对照试验中,451名SLE患者在原有治疗基础上接受贝利木单抗治疗(10mg/kg,前三剂每2周给药一次,后每四周给药一次),在经过52周治疗后,与安慰剂组相比,贝利木单抗组疾病活动性显著改善,同时泼尼松剂量减少[13]。Mwangi等人报道了一例使用贝利木单抗治疗患有硬皮病/系统性红斑狼疮重叠综合征相关的间质性肺病患者。该患者在确诊后先后予以环磷酰胺、硫唑嘌呤等治疗,不仅出现了严重的不良反应,同时该患者的肺功能、HRCT进一步恶化,故在其原有治疗基础上开始予以贝利木单抗(750mg,每四周1次),连续使用两年后,该患者的肺功能和肺部影像学结果均得到改善[12]。

在SLE患者中,在常规治疗的基础上,联合贝利木单抗可以有效的降低疾病活动度、减少激素使用量,对常规治疗效果不佳的SLE患者可以考虑联合贝利木单抗治疗,常用的推荐剂量为10mg/kg,前三剂每2周给药一次,随后每四周给药一次[14],报道较多的不良反应是上呼吸道病毒感染[15]。贝利木单抗目前主要应用于SLE患者中,治疗CTD-ILD病例数较少,缺乏大规模的临床试验,其在CTD-ILD患者中的具体疗效及相关不良反应还有待进一步证实。

三、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 融合蛋白

T淋巴细胞表面的CD28通过与抗原提呈细胞表面的CD80/CD86相互作用,形成辅刺激信号,调节白细胞介素-2的产生和抗凋亡分子的表达,从而促进T细胞的活化同时防止T细胞凋亡[16]。阿巴西普(abatacept,ABA)是由细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ( CTLA-4 )和免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc部分组成的融合蛋白,ABA通过与CD80/CD86结合,阻断辅刺激信号传导途径,从而抑制T淋巴细胞激活,发挥免疫调节作用[17]。目前被批准用于治疗中重度类风湿性关节炎。最近,英国风湿病学会推荐RA-ILD患者使用ABA治疗[18]。Fernández-Díaz等进行了一项多中心观察性研究,对263名RA-ILD患者予以ABA治疗,其中196名患者(74.5%)采用皮下注射(125mg/周),67名患者(25.5%)采用静脉注射(10mg /kg/4周),85.9%的患者联合激素治疗,57.8%的患者同时联合其他免疫抑制剂治疗。中位随访12个月后,87.7%的患者FVC保持稳定或改善,90.6%的患者DLCO保持稳定或改善,约57.8%患者的HRCT结果保持稳定,18.8%的患者得到改善[19]。

除此之外,阿巴西普在治疗中还表现出了良好的安全性。Curtis等人评估了使用TCZ、RTX、ABA和TNF-α抑制剂的患者ILD的发生率,其中ABA组ILD的发病率较与其他组相比处于较低值(ABA 4%,TCZ 4.9%,RTX 9.6%,infliximab 12.2%)[20]。目前ABA较多的应用在RA-ILD中,常用推荐剂量是125mg/周,对于其他类型CTD-ILD的相关应用证据较少,阿巴西普在RA-ILD患者中表现出了良好的有效性和安全性,可以期待阿巴西普在未来更多的应用在其他类型CTD-ILD的治疗中。

四、白细胞介素-6受体单克隆抗体

白细胞介素(interleukin,IL)-6是一个多向性细胞因子,在免疫调节、炎症和肿瘤发生等方面具有广泛的生物学活性。在自身免疫疾病中,IL-6可影响T细胞、B细胞、成纤维细胞的活化[21]。IL-6多样的生物活性使得抗IL-6治疗成为自身免疫疾病治疗的合理靶点。托珠单抗(tocilizumab,TCZ)是第一个人源化 IL-6 受体单克隆抗体,其通过竞争性的与IL-6受体结合,抑制受体复合物的形成,从而阻断其信号转导通路而发挥作用。TCZ在国内被批准用于中度至重度活动性类风湿性关节炎和其他免疫介导疾病。

有相关研究表明合并RP-ILD的CTD患者的血清铁蛋白、IL-6、IL-8和IL-10水平高于未合并ILD或合并慢性ILD的CTD患者[22]。Zhang对6例抗黑色素瘤分化相关基因5(MDA5)阳性皮肌炎(DM)合并RP-ILD的患者予以TCZ(480mg/周)治疗,除1名患者放弃治疗外,其余5名患者呼吸道症状和肺部影像学表现均有明显改善[23]。Roofeh等进行的随机对照试验中,136名系统性硬化症相关间质性肺疾病(systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD) 患者每周接受162 mg TCZ单药治疗或安慰剂,其中对合并皮肤症状和肺功能进展或其他SSc相关并发症的患者允许联合免疫抑制剂治疗,经过48周的治疗后,TCZ组FVC平均下降0.1%,而安慰剂组则平均下降6.3%;当按照肺受累的严重程度分组时,在重度肺受累亚组中,安慰剂组FVC下降6.7%,TCZ组FVC上升2.1%。同时TCZ组肺纤维化进展延缓,而安慰剂组的肺纤维化显著增加[24]。多数CTD-ILD患者在接受TCZ治疗后,肺功能得到有效改善,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准TCZ用于延缓SSc-ILD患者肺功能下降的速度[25]。在肺功能持续恶化的CTD-ILD患者中,TCZ与RTX都取得了满意的疗效,期待未来有更多关于这两种药物的对照研究,为难治性CTD-ILD患者的治疗选择提供更多依据。此外有研究发现血清IL-6水平与SSc-ILD早期疾病进展和死亡率相关[26],这表明TCZ除了可作为难治性CTD-ILD患者有效的挽救治疗,还可以应用于SSc-ILD患者的早期治疗,并在一定程度上改善患者预后。

托珠单抗常见的不良反应为感染、胃肠道穿孔、血脂异常等[27],有研究发现接受TCZ治疗的患者基线总胆固醇与高密度脂蛋白比率与患者发生心血管不良事件之间存在关联[28],故在接受TCZ治疗前,有必要对患者进行血脂基线筛查[18]。

五、肿瘤坏死因子拮抗剂

肿瘤坏死因子TNF-α由活化的巨噬细胞和T细胞分泌,是多种炎症性疾病早期免疫应答中最重要的细胞因子之一,在肺纤维化的发病过程中发挥了承上启下的作用。目前,应用较为广泛的TNF-α抑制剂包括英夫利昔单抗( infliximab,IFX)、阿达木单抗(adalimumab,ADA)以及依那西普(eternacept,ETN)等。

Moreland等进行的一项随机对照实验中,对234名RA患者予以ETN(10mg/25mg,每周两次)或安慰剂,同时联合激素或非甾体抗炎药治疗,在接受6个月的治疗后,ETN组疾病活动性显著改善,同时ETN25mg组与10mg组相比,对疾病活动性的改善疗效更佳[29]。同时近来有研究证实在RA患者中,ETN联合MTX治疗比MTX单药或MTX联合其他抗风湿药物治疗更具优势[30]。随着在RA患者中的广泛应用,人们开始将其应用在RA-ILD患者中,Wang等报告了使用ETN成功治疗1例难治性RA-ILD的患者,对该患者予以ETN(25mg,每周两次)同时联合口服强的松(10mg/天)。经过6个月的治疗后,患者的呼吸道症状、肺功能以及肺部影像学表现均得到改善[31]。Vassallo等首次报告了使用IFX治疗一例RA-ILD患者,治疗1年后,该患者呼吸道症状持续改善,肺功能保持稳定[32]。有报道称TNF-α可以影响骨骼肌的分解代谢,从而破坏肌肉生成以及导致肌肉收缩功能受损[33],有研究也表明使用TNF-α抑制剂治疗难治性肌炎有一定的疗效[34], Park等人首次报道了一例使用阿达木单抗成功治疗难治性DM-ILD的案例,对该患者予以阿达木单抗(40 mg/2周),同时联用强的松龙(10 mg/天),在治疗9个月后,该患者肺功能和影像学表现均得到改善[35]。这表明TNF-α抑制剂或许是难治性多发性肌炎和皮肌炎相关的间质性肺病新的治疗靶点,但仍需要大规模的临床试验来证实其疗效。

随着抗肿瘤坏死因子药物的应用,其相关的不良反应也被相继报道,其中较为严重的是由TNF-α抑制剂所诱导的间质性肺病,甚至可能加剧已存在的ILD[36]。Roubille等人回顾了1975年到2013年由免疫抑制剂和生物制剂诱导或加重的ILD病例,发现由TNF-α抑制剂治疗后发生ILD的病例较其他药物更为多见(英夫利昔14例,依那西普9例,阿达木单抗5例,赛妥珠单抗3例 )[37]。TNF-α抑制剂致ILD发生或恶化的确切致病机制尚不清楚,有实验研究表明TNF-α还可能与IL-1和干扰素相互作用抑制成纤维细胞增殖[38],或许TNF-α抗纤维化和促纤维化这两种作用之间的不平衡可能触发潜在间质性肺病患者的纤维化[37],从而造成了这一矛盾现象的产生。因TNF-α抑制剂有诱发或加重ILD的潜在风险,目前TNF-α抑制剂治疗CTD-ILD仅有少量个案报道,其有效性和安全性还有待商榷。同时,在CTD患者中应用TNF-α抑制剂时,需警惕药物性ILD的发生 。

现有的生物制剂种类繁多,各种类型的CTD-ILD的生物制剂的选择也各有侧重。多种生物制剂被推荐用于csDMARDs 治疗无效的中重度活动性RA,包括TNF-α抑制剂、托珠单抗、RTX、ABA等[39],其中RTX、ABA被提议可以用作常规治疗疗效不佳的RA-ILD患者的替代治疗[18,40],但需要更多的随机对照研究进一步证实。EULAR指南推荐贝利木单抗、RTX用于传统疗法效果不佳的SLE患者[41],并取得了不错的疗效,这同时也给SLE-ILD的治疗提供了新的思路,可以进一步开展RTX、贝利木单抗在SLE-ILD中的临床应用研究,以更好的指导SLE-ILD的用药策略。SSc-ILD相关临床研究在CTD-ILD中较为成熟,RTX、TCZ初步取得了良好的结果,目前ATS指南以及相关专家共识推荐RTX、TCZ可以用于SSc-ILD患者[42],但相关治疗证据较低,且具体的治疗时机仍需要进一步的研究来确定。BSR指南推荐RTX、ABA用于对糖皮质激素/ 传统免疫抑制剂无效的难治性IIM[43],在IIM-ILD患者中,RTX常用于csDMARDs 无效或效果不佳的IIM-ILD[44],目前正在进行前瞻性随机对照试验[45]。其中抗MDA5抗体阳性皮肌炎且合并RP-ILD时预后差,死亡率高,对于激素和免疫抑制治疗无效的患者,可以考虑RTX作为替代治疗[46]。

综上所述,生物制剂在CTD-ILD患者中体现出一定的有效性,为难治性CTD-ILD患者提供了新的治疗方向,但是生物制剂治疗后所诱发或加重的间质性肺病值得被重视,需进一步探究这一矛盾现象背后的复杂机制,以更好的指导临床治疗。同时面对不同类型的CTD-ILD患者,不同生物制剂之间的选择、应用的合理剂量是我们仍需思考的问题。