银杏叶提取物注射液联合川芎嗪注射液在老年SNHL的应用研究

刘晓龙,梁 娟

(石嘴山市中医医院耳鼻喉科,宁夏 石嘴山 753000)

感音神经性耳聋 (SNHL)是指因听觉感受器结构与功能损伤导致声波感受障碍而引起的听力不同程度损失[1],为耳科学难治性疾病,也是常见的一种致残性疾病。据报道,全球永久性听力丧失人口数目超过4亿人,其中85%属于SNHL[2]。目前SNHL的发病机制并不确切,治疗手段有限,即便是应用助听器或植入人工耳蜗亦不能完全有效,个体差异很大[3]。目前药物治疗SNHL主要采取营养神经药物、糖皮质激素等药物治疗,疗效一般,仍需积极寻找其它治疗方法,以促进内耳感觉细胞的修复和再生,抑制内耳感觉细胞的凋亡[4]。银杏叶提取物由1965年德国威玛舒培博士药厂率先研制出,具有抗氧化、清除自由基作、抗炎、改善血流动力学等作用,银杏叶提取物注射液在多种疾病中得到广泛应用,《银杏叶提取物注射液临床应用中国专家共识(2019)》及《突发性耳聋诊断和治疗指南》推荐银杏叶提取物注射液治疗耳聋、耳鸣[5]。川芎嗪注射液具有抗炎、抗氧化活性,相对于银杏叶提取物注射液,川芎嗪注射液对耳聋的作用并不明确。本研究推测川芎嗪注射液联合银杏叶提取物注射液治疗SNHL可能发挥协同增效作用,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2021年10月～2022年09月120例老年SNHL患者,纳入标准:①符合《感音神经性聋的诊断和防治》[6]相关诊断标准;②按《突发性聋诊断依据和疗效分级》[7],属于中度聋(41～55dB);③单耳发病;④无眩晕头晕病史及前庭相关疾病史;⑤年龄≥65岁;⑥首次发病就诊。排除标准:① 先天性耳聋及有耳聋家族史;②有梅尼埃病、蜗后占位病变;③传导性耳聋等其他类型耳聋;④近期内使用过激素等特殊药物;⑤合并严重心肝肾疾病及凝血-纤溶系统疾病等;⑥既往有耳鼻手术史。将患者随机分为三组,各40例,观察A组:男性22例,女性18例,年龄65～80岁,平均年龄(74.94±6.59)岁,临床分型:低频下降型18例,高频下降型10例,平坦下降型12例;观察B组:男性20例,女性20例,年龄67～82岁,平均年龄(73.97±6.48)岁,低频下降型 12例,高频下降型13例,平坦下降型15 例;对照组:男性19例,女性21例,年龄65～85岁,平均年龄(74.14±6.55)岁,低频下降型13例,高频下降型 13例,平坦下降型14例。三组患者一般资料无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准,患者知情同意。

1.2 方法

对照组采取西医治疗:口服甲钴胺片(生产单位:华北制药股份有限公司,批准文号:国药准字H20031126,规格:0.5mg)0.5mg/次,3次/d;口服甲泼尼龙片(生产单位:Pfizer Italia Srl.,批准文号:国药准字H20110064,规格:4mg)48mg/次,1次/d,连续用药2周。观察A组:在对照组基础上,加银杏叶提取物注射液(生产单位:悦康药业集团股份有限公司,批准文号:国药准字H20070226,规格:17.5mg)105mg与生理盐水250mL混合后静脉滴注,每日1次,连续用药2周。观察B组:在观察A组基础上,加川芎嗪注射液(生产单位:天津金耀氨基酸有限公司,批准文号:国药准字H12020888,规格:40mg)40mg与生理盐水250mL混合后静脉滴注,每日1次,连续用药2周。

1.3 观察指标

分别在治疗前及治疗1周、2周进行纯音听阈检查,使用丹麦 AD226 听力测试仪测定0.5、1、2、4 kHz 共4 个频段的纯音听阈值,计算听阈平均值。评价临床疗效:按照《突发性聋诊断依据和疗效分级》[7]:受损频率听阈恢复至正常,或达患病前水平或健耳水平为痊愈;受损频率平均听力提高>30dB为显效;受损频率平均听力提高15～30dB为有效;未达到有效标准为无效。观察治疗期间不良反应。随访3个月,了解复发情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 纯音听阈比较

与治疗前比较,三组治疗1周、2周的纯音听阈均下降(P<0.05);与对照组比较,治疗1周和2周观察A组和B组纯音听阈均更低(P<0.05);与观察A组比较,观察B组治疗1周的纯音听阈无统计学差异(P>0.05),治疗2周纯音听阈均更低(P<0.05)。见表1。

表1 纯音听阈比较

2.2 临床疗效比较

与对照组比较,观察A组和B组总有效率有所提高(P<0.05),观察B组总有效率高于观察A组,但比较无统计学差异(P>0.05),见表2。

表2 临床疗效比较[n(%)]

2.3 三组复发率比较

观察A组复发2例,复发率为5.00%; 观察B组复发3例,复发率为7.50%;对照组复发5例,复发率为12.50%,三组复发率比较无统计学差异(P>0.05)。

2.4 安全性分析

三组均未出现明显不良反应。

3 讨论

本结果显示,治疗1周及2周后,观察A组纯音听阈低于对照组,总有效率达到87.50%,而对照组仅为67.50%,临床疗效较对照组有明显提高。银杏叶提取物注射液富含多种活性成分,其中以银杏黄酮类化合物与银杏内酯类化合物最为主要,可通过多种靶点治疗SNHL,其中的可能机制如下:(1)改善内耳微循环障碍,保护螺旋器功能:“内耳微循环障碍学说”是SNHL发病机制中的重要组成部分。螺旋器的毛细胞与听神经是SNHL发生病变的主要部位,研究发现,迷路动脉供血不足,内耳的毛细血管内膜上皮细胞缺血、缺氧可引起螺旋体功能受损[8]。动物实验表明,银杏叶提取物可改善水杨酸钠诱导的豚鼠耳蜗血管中的血流,并对顺铂诱导的大鼠螺旋器的毛细胞完整性与内耳蜗电位发挥保护作用[9]。(2)抗炎、抗氧化:动物实验发现,老年小鼠耳蜗活性氧增多,肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素(IL)-1β等炎症因子水平升高[1]。银杏叶提取物注射液可能通过调控Nrf2/HO-1信号通路减轻老年性聋大鼠耳蜗的氧化应激损伤[10],并对TNF-α、IL-1β等具有一定的抑制作用。基于这些机制,银杏叶提取物注射液对SNHL展现出了确切效果,杨风波等[11]研究表明,银杏叶提取物对不同听力损失程度和不同临床分型的突发性聋均有效,且疗效与同样具有改善内耳血流的前列地尔相似,而相对来说银杏叶提取物更为安全,因而更受到推荐。SNHL的治愈具有相当难度,研究显示,糖皮质激素对各型突发性聋均有效,且推荐联合用药[12]。本研究在糖皮质激素及神经营养药物甲钴胺治疗的基础上联合银杏叶提取物注射液,疗效显见,银杏叶提取物的应用使更多SNHL患者获益,痊愈+显效率达到45%,无效率为12.5%,较单纯糖皮质激素及甲钴胺治疗显示出了明显优势。

川芎嗪注射液主要用于治疗心脑血管疾病,对SNHL的应用价值尚不明确,本研究首次报道了川芎嗪注射液治疗SNHL的效果。川芎为一味中药材,中医认为川芎具有良好的活血祛瘀功效,广泛用于各种血瘀诸痛证。中医认为耳聋的病因病机复杂,牵涉到五脏六腑及气血阴阳,研究显示,突发性耳聋患者大多具有甲皱微循环障碍,并提出血瘀是突发性耳聋的共同病机[13],这与当前医学的“内耳微循环障碍学说”相一致,也为川芎在耳聋中的应用提供了理论基础。搜索文献可知,川芎是方药治疗耳聋的常用药。动物实验表明,川芎可减轻庆大霉素所致的耳毒性,其中的机制可能与提高耳蜗组织的超氧化物歧化酶活性,抑制脂质过氧化有关。川芎嗪是川芎的一类生物碱类成分,可在血管内皮细胞表面形成一层保护膜,从而减轻氧化应激反应造成的血管内皮损伤。此外还可能通过上调Gαs/cAMP/PKA通路活性发挥抗炎作用。基于这些证据,本研究将川芎嗪注射液用于SNHL的治疗,结果显示,与观察A组比较,观察B组治疗1周的纯音听阈改善不明显,治疗2周纯音听阈降低,提示川芎嗪注射液在改善听力方面发挥了一定的作用,与银杏叶提取物注射液协同治疗进一步降低纯音听阈。然而遗憾的是,观察B组的总有效率为97.50%,虽然较观察A组有一定提高,但两组比较无统计学差异(P>0.05),川芎嗪注射液与银杏叶提取物联合治疗并未使临床疗效叠加,提示川芎嗪注射液对SNHL的应用价值有限,但也不排除与样本数偏少有关。

随访3个月,观察A组复发率为5.00%,观察B组为7.50%,对照组为12.50%,三组近期复发率无统计学差异(P>0.05),无论是单用银杏叶提取物还是川芎嗪联合银杏叶提取物,均未能在降低复发率方面展现出优势。在安全性方面,银杏叶提取物和川芎嗪的安全性均较高,未引起明显不良反应。

综上所述,银杏叶提取物注射液联合川芎嗪注射液治疗老年SNHL患者的效果较单用银杏叶提取物在改善听力方面有微弱优势,川芎嗪注射液对感音神经性耳聋可能具有应用前景。