沙库巴曲缬沙坦联合益气养心汤治疗老年射血分数降低性心力衰竭疗效观察

史朋晓,闫洪娟,宋媛媛,李 艳,冯丽莎

(邯郸市第一医院,河北 邯郸 056002)

慢性心力衰竭是一种综合因素引起的病程在3个月以上的心功能不全和复杂临床综合征,是心脏疾病发展的终末阶段表现。随着我国人口老龄化加剧,其发病率不断增高,病死率居高不下[1]。根据左心室射血分数(LVEF)降低与否分可将慢性心力衰竭分为射血分数降低性心力衰竭(HFrEF)和射血分数保留性心力衰竭(HFpEF),相对HFpEF而言,HFrEF患者的心功能与预后更差[2]。临床中多以醛固酮系统抑制剂、β受体拮抗剂、正性肌力药治疗HFrEF,其中以沙库巴曲缬沙坦应用居多,其具有血管紧张素Ⅱ受体、脑啡肽酶双重抑制作用,还具有心脏保护作用,但部分患者经治疗后仍未达预期效果,治疗方案仍需改进[3]。祖国医学认为慢性心力衰竭归属于“心悸”“胸痹”范畴,为本虚标实之证,本虚以气虚为主,标实以血瘀为主,以气阴两虚血瘀证常见[4]。益气养心汤是益气活血、通脉养心的经典方剂,用于治疗慢性心力衰竭有良好疗效[5]。目前将我国传统医学和西医药联合应用治疗心力衰竭是一个研究热点,但益气养心汤与沙库巴曲缬沙坦联合用于老年HFrEF患者的报道较少。鉴于此,本研究观察沙库巴曲缬沙坦联合益气养心汤治疗老年HFrEF的疗效,以期为老年HFrEF患者治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]中慢性心力衰竭的诊断标准,表现为呼吸困难、中心静脉压升高、水肿,经超声心动图确诊为HFrEF(LVEF≤40%)。

1.1.2中医诊断标准 符合《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》[7]相关诊断标准,辨证为气阴两虚血瘀证,主症为气短/喘息、乏力、心悸;次症为口渴/咽干、自汗/盗汗、手足心热、面色紫暗;舌质暗红/紫暗或有瘀斑,少苔/无苔/薄苔,脉细数无力/结代。具备主症3项,或主症2项、次症2项,结合舌象、脉象即可诊断气阴两虚血瘀证。

1.2纳入标准 ①符合西医HFrEF的诊断标准和中医气阴两虚血瘀证辨证;②患者性别不限,年龄61～77岁;③无心脏手术史,心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级;④参与本研究前3个月内未接受过其他中药治疗;⑤患者自愿签署知情同意书。

1.3排除标准 ①存在严重肝肾疾病者;②存在精神类疾病、免疫性疾病、凝血功能障碍、恶性肿瘤者;③急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者;④对本研究药物过敏者。

1.4剔除标准 ①治疗期间出现严重不良事件,或因药物不良反应而不能耐受研究药物者;②中途因各种原因停药或换药以及坚持退出试验者。

1.5一般资料 选取2020年12月—2022年12月邯郸市第一医院诊治的110例老年气阴两虚血瘀证HFrEF患者,按随机数字表法为2组各55例。对照组男31例,女24例;年龄61～77(66.8±4.4)岁;体质指数18～25(20.81±1.31)kg/m2;病程2～5(3.11±0.23)年;心功能NYHA分级:Ⅱ级18例,Ⅲ级22例,Ⅳ级15例。联合组男29例,女26例;年龄61～77(66.9±4.3)岁;体质指数18～25(20.76±1.35)kg/m2;病程2～5(3.14±0.26)年;心功能NYHA分级:Ⅱ级15例,Ⅲ级23例,Ⅳ级17例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经邯郸市第一医院伦理委员会批准(2023-L-021)。

1.6治疗方法 2组患者均予饮食、休息运动锻炼指导及常规β受体阻滞剂、利尿剂、正性肌力药物治疗,对照组在以上干预基础上予以沙库巴曲缬沙坦钠片[Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.,国药准字HJ20170362,规格:以沙库巴曲缬沙坦计50 mg(沙库巴曲24 mg/缬沙坦26 mg)]口服,2次/d,每次25 mg,于早晚饭后服,服用14 d后根据耐受情况逐渐加至每次100 mg,连续服用4个月。联合组在对照组治疗基础上予以益气养心汤治疗。组方:黄芪、党参各30 g,附子、麦冬、五味子、白术、龙眼肉、肉桂、川芎、丹参、红参各15 g,红花、茯苓各10 g,甘草6 g;上述诸药1剂/d,加水煎至300 mL,早晚温服150 mL,共服用4个月。

1.7观察指标

1.7.1临床疗效 根据《临床疾病诊断疗效判断标准》[8]评估2组治疗4个月后的临床疗效。显效:临床症状、体征消失,心功能NYHA分级Ⅰ级;有效:临床症状、体征好转,NYHA分级提高至Ⅱ级,未达Ⅰ级;无效:症状、体征、心功能无改善;总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.7.2中医证候积分 按《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]对2组治疗前和治疗4个月后气阴两虚血瘀证进行评分。主症气短/喘息、乏力、心悸按无、轻、中、重计0,2,4,6分;次症口渴/咽干、自汗/盗汗、手足心热、面色紫暗按无、轻度、中度、重度计0,1,2,3分,舌质、舌苔、脉象根据无、有计0,1分。总分值越高提示症状越重。

1.7.3心功能 采用超声心动图检查2组患者治疗前和治疗4个月后心排血量(CO)、LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)。

1.7.4血清指标 采集2组患者治疗前和治疗4个月后晨起空腹外周静脉血,使用西门子Centaur XP化学发光免疫分析仪检测N端脑钠肽前体(NT-proBNP)、高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、超敏C反应白蛋(hs-CRP)水平。

1.7.5安全性 观察记录2组不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 联合组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组老年射血分数降低性心力衰竭患者治疗4周后临床疗效比较 例(%)

2.22组治疗前后中医证候积分比较 治疗前,2组主症、次症积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后,2组中医主症、次症积分明显低于治疗前(P均<0.05),且联合组明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组老年射血分数降低性心力衰竭患者治疗前后中医证候积分比较分)

2.32组治疗前后心功能比较 治疗前,2组CO、LVEF、LVEDD、LVESD比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后,2组CO、LVEF明显高于治疗前(P均<0.05),LVEDD、LVESD明显低于治疗前(P均<0.05),同时联合组CO、LVEF明显高于对照组(P均<0.05),LVEDD、LVESD明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组老年射血分数降低性心力衰竭患者治疗前后心功能比较

2.42组治疗前后血清指标比较 治疗前,2组血清NT-proBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05);治疗后,2组血清NT-proBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平均明显低于治疗前(P均<0.05),且联合组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组老年射血分数降低性心力衰竭患者治疗前后血清指标比较

2.52组不良反应发生情况比较 对照组治疗期间出现低血压、头晕各1例,头痛和皮肤瘙痒各3例,不良反应总发生率为14.55%(8/55);联合组发生头痛、皮肤瘙痒各2例,头晕、低血压各1例,不良反应总发生率为10.91%(6/55);2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(2=0.327,P=0.567)。

3 讨 论

慢性心力衰竭是心脏持续超负荷导致心肌受损、心功能下降的疾病,表现为呼吸困难、水肿、乏力等。该病属于复杂临床综合征,是世界范围内主要公共卫生问题,发病率与病死率均较高,多见于中老年人群。我国70岁以上人群慢性心力衰竭患病率>10%,其HFrEF约占80%[10-12]。2013ACCF/AHA心衰指南中推荐治疗方案中β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等能抑制心室重构,改善预后,但老年HFrEF患者再次住院率和病死率仍处于高水平[13],该类患者的治疗一直是临床探讨的热点。沙库巴曲缬沙坦是一种较新的抗心力衰竭药物,含1∶1的沙库巴曲和缬沙坦,可阻断血管紧张素Ⅰ介导的心房纤维化传导通路,抑制炎症系统激活,改善心功能,能降低心力衰竭住院风险。沙库巴曲属脑啡肽酶抑制剂,具有排钠利尿、扩血管、抑制心脏重塑作用,可改善心功能;缬沙坦可舒张血管,逆转高血压导致的左心室肥厚,改善心力衰竭远期预后[14]。魏云杰等[15]研究显示,经沙库巴曲缬沙坦治疗4个月后,老年HFrEF患者心肾功能均得到改善,且安全性高。

中医将HFrEF归属于“心悸”“胸痹”“水肿”等范畴[16],“心悸”一词首见《金匮要略》,《伤寒六书》曰:“曰心悸者,筑筑然动,怔忡不能自安者是也。其证有二,一者气虚,一者停饮……”“胸痹”最早记载见于《内经》,《灵枢·五邪》篇指出“邪在心,则病心痛”。“水肿”病名出自《黄帝内经素问·水热穴论》,又称水气,是以肌肤水肿为主要表现的疾病的统称。《伤寒论》曰:“太阳病,发热汗出,不恶寒,而胸中烦懑者,属心胸中热也,必便水者救之。”该病病位在心,本虚标实,虚实夹杂,病机可用“虚”“瘀”“水”概括,由于脏腑虚弱,气血运行不畅,导致气滞血瘀,辨证为气阴两虚兼血瘀,治疗应当以益气养阴、活血化瘀、温经利水为主,而益气养心汤恰有此效。益气养心汤中黄芪补气升阳,利水消肿;党参健脾益肺,可提高免疫力,减轻炎症反应[17];甘草益气补中、缓和药性,具有抗炎功效[18];白术、红参为补虚药,具有益气健脾、止汗利水之效,《新修本草》记载白术“利小便”,白术含苍术酮、苍术内酯挥发油、双白术内酯化合物、维生素A等物质,具有抗炎作用[19];红参大补元气、益气摄血,现代药理研究表明红参具有抗氧化、强心、保护心肌的作用[20];川芎、丹参、红花为活血化瘀药,具有活血行气、通经止痛之效,现代药理研究表明,川芎含生物碱、内酯素、维生素A等,可降低心肌耗氧量,调节免疫[21];丹参含原儿茶醛、原儿茶酸、维生素E等,可抗心肌缺血;红花含黄酮类、酚类成分,可抗心肌缺血;附子散寒止痛,可强心,扩张血管,保护心肌[22];麦冬润肺养阴、清心除烦,可消水肿,具有保护心肌细胞作用[23];五味子益气生津、宁心安神;龙眼肉安神定志、补气养血;肉桂补火壮阳、散寒止痛;茯苓利水渗湿,健脾宁心安神,具有增加免疫力和抗炎作用[24];以上诸药共用,可益气养阴、生津养血、活血化瘀、利水渗湿、宁心安神。

本研究结果显示,联合组总有效率高于对照组,中医证候积分低于对照组,表明沙库巴曲缬沙坦联合益气养心汤治疗老年气阴两虚血瘀证HFrEF疗效更好,可明显改善患者证候。联合组患者心功能改善优于对照组,表明联合益气养心汤治疗可显著改善老年气阴两虚血瘀证HFrEF患者的心功能。

NT-proBNP、sST2是目前公认的评价心力衰竭严重程度的指标,与远期预后有关。sST2是IL-1受体家族一员,心脏负荷增加或心力衰竭时,血清中sST2可与IL-33结合,使心肌纤维化,致心功能障碍[25];hs-TnT是敏感反映心肌损伤程度的重要标志物,心肌细胞损伤时,hs-TnT释放入血液,浓度升高,与LVEF呈负相关[26];有研究[27]发现,炎症反应与慢性心力衰竭发生发展相关,hs-CRP是全身炎症反应标志物,也是心血管事件危险最强有力的预测因子之一;吴立华等[28]研究显示,HFrEF患者hs-CRP水平显著升高。徐海燕等[29]研究显示,沙库巴曲缬沙坦能降低NT-proBNP、sST2水平,抑制心肌纤维化和心室重构,缩小左心室容积,改善心功能;朱新华等[30]研究表明,沙库巴曲缬沙坦可显著降低NT-proBNP、hs-CRP水平,改善老年心力衰竭患者心功能和炎症反应。本研究结果显示,治疗后联合组患者血清NT-ProBNP、hs-TnT、sST2、hs-CRP水平均低于对照组,表明联合益气养心汤治疗老年气阴两虚血瘀证HFrEF患者可更有效提高心功能,减轻炎症反应。此外本研究结果还显示,2组不良反应总发生率差异不明显,表明联合益气养心汤治疗不会增加不良反应,治疗安全性良好。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦联合益气养心汤治疗老年气阴两虚血瘀证HFrEF患者疗效显著,可明显改善心功能,缓解中医证候,减轻炎症反应,效果优于单用西药治疗。但由于本研究样本量相对较小,观察时间较短,结论难免存在偏移,仍需扩大样本量、延长观察时间进一步研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。