温肾蠲痹汤联合阿达木单抗治疗中老年肾虚督寒证强直性脊柱炎疗效及对骨代谢标志物的影响

刘 焕,王素芝,陈庆平,李 娟,徐鹏刚,王妍华,刘 丹

(1. 西安市第五医院,陕西 西安 710000;2. 西安交通大学第一附属医院,陕西 西安 710061;3. 上海市浦东医院,上海 201399)

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是与遗传、免疫炎症、感染和环境因素等密切相关的慢性自身免疫性疾病,多数临床表现为腰骶部疼痛、腰脊活动受限、四肢关节肿痛等,有时可伴发葡萄膜炎、肺纤维化、主动脉瓣闭锁不全等关节外表现,本病好发于男性,女性发病缓慢且症状较轻,其具体病因及发病机制尚不明确[1-3]。目前西医治疗以缓解症状和体征、减轻炎症为主,其中靶向肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生物制剂可对抗TNF-α的炎症放大级联反应,可快速且持续地改善AS病情,提高患者生活质量[4-6]。但有些患者对生物制剂的耐受性较差,且长期使用易引起不良反应,故联合中医药治疗成为研究探讨方向之一。中医将AS归为“大偻”“肾痹”“骨痹”“督脉病”“腰痹”“筋痹”等范畴,《素问》曰“病在骨,骨重不举,骨髓酸痛,寒气至,名曰骨痹”“骨痹不已,复感于邪,内舍于肾”[7],说明本病源于肾虚,督脉失于濡养,风寒湿邪入侵痹阻于筋骨,壅阻于脉络,血络涩滞不畅,津液不化,而致脊强而厥发。中医辨证分型法将AS分为肾虚督寒证和肾虚湿热证两种基本证型,其中肾虚督寒证以肾亏精虚为本,督脉阻滞为标。因先天肾阳虚衰,督脉失温,外感风湿寒邪,寒凝痰滞,日久痰瘀互结,终致腰脊强直畸形,俯仰受限[8]。针对肾虚督寒证AS,治宜温补肾阳、益肾强督、散寒祛湿、蠲痹通络。温肾蠲痹汤是在《千金要方》中独活寄生汤原方的基础上针对肾虚督寒证AS而设,具有温督补肾、祛风除湿、养血活血之功效。本研究通过观察骨代谢标志物、炎症因子水平,探讨了温肾蠲痹汤联合阿达木单抗治疗中老年肾虚督寒证AS患者的效果,旨在评估该方案的应用价值。

1 资料与方法

1.1诊断标准 ①西医诊断标准参照2010年《强直性脊柱炎诊断及治疗指南》[9],经体格检查、影像学检查及实验室检查确诊。②参考中医肾虚督寒证辨证标准[10],符合以下主症和任一次症、结合舌脉即可诊断。主症:腰背疼痛、关节肿痛、活动受限、晨僵;次症:畏寒喜暖,四肢不温,大便稀溏,小便清长,或夜尿频多;舌脉:舌淡暗、淡胖,苔薄白,脉多沉弦或沉弦细。

1.2纳入标准 ①符合西医诊断标准和中医肾虚督寒证辨证标准;②年龄35～80岁;③近1个月未使用相关药物治疗;④患者均对研究知情同意。

1.3排除标准 ①合并严重心脏、肝、肾等脏器功能障碍者;②患有血液系统疾病、感染性疾病及其他免疫系统疾病者;③处于妊娠期或哺乳期者。

1.4剔除及脱落标准 ①研究中途因个人原因退出者;②未遵医嘱使用药物者;③患者病情严重或突发不良事件,不适合继续本研究者;④失访或未按时就诊者。

1.5一般资料 选取2021年9月—2023年6月于西安市第五医院治疗的114例中老年肾虚督寒证AS患者为研究对象,经简单化随机分组(奇偶号法)方法分为单抗组(奇数号)和联合组(偶数号),治疗过程中单抗组有1例失访脱落,联合组中有1例未按时就诊而脱落,最终每组总计56例。单抗组男31例,女25例;年龄35～75(53.5±9.2)岁;巴氏强直性脊柱炎活动指数(BASDAI)评分(5.13±1.26)分。联合组男32例,女24例;年龄36～79(54.8±9.2)岁; BASDAI评分(5.18±1.13)分。2组基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经西安市第五医院伦理委员会审核通过(2024-74)。

1.6治疗方法 单抗组皮下注射阿达木单抗注射液(海正生物制药有限公司,国药准字S20190043,规格:0.8 mL/40 mg)40 mg,1次/2周,连续治疗12周。联合组在单抗组治疗基础上联合服用温肾蠲痹汤,组方:桑寄生25 g、狗脊20 g、熟地15 g、怀牛膝15 g、白芍20 g、独活12 g、仙灵脾12 g、雷公藤10 g、当归10 g、全蝎6 g、甘草5 g。1剂/d,水煎,于早晚饭后30 min服用200 mL,连续治疗12周。

1.7观察指标

1.7.1临床症状 记录2组患者治疗前及治疗12周后胸廓扩展度、枕-墙距、指-地距、脊柱疼痛视觉模拟评分量表(VAS)[11]评分、BASDAI评分和疾病功能指数(BASFI)评分。BASDAI评分包括6个条目,每个条目为0～10分,总分为各项之和的单项均分,评分越高表示不适程度越严重。BASFI评分包括10个条目,每个条目0～10分,总分为各项之和的单项均分,评分越高表示活动越困难。

1.7.2中医证候评分 治疗前及治疗12周后,参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]对2组患者主症(腰背疼痛、关节肿痛、活动受限、晨僵,每项0～6分)及次症(畏寒喜暖、四肢不温、夜尿频多,每项0～3分)进行评估,评分越高说明症状越重。

1.7.3血清骨代谢标志物和炎性指标水平 治疗前及治疗12周后取静脉血,采用酶联免疫吸附法检测骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、Ⅰ型胶原C末端肽(CTX-I)及核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平。

1.7.4临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]制定疗效评定标准,于治疗12周后评估2组总体治疗效果。痊愈:主症及次症均消失,脊柱、关节等活动恢复正常;显效:主症及次症缓解,脊柱、关节等活动明显改善;有效:主症及次症减轻,脊柱、关节等活动有改善;无效:主症及次症和脊柱、关节等活动均未见变化。

1.7.5不良反应 治疗期间密切关注患者病情变化和药物不良反应,定期查肝肾功能,统计2组患者治疗期间不良事件发生情况。

2 结 果

2.12组临床症状指标比较 治疗后,2组枕-墙距、指-地距、脊柱疼痛VAS评分、BASDAI评分和BASFI评分均明显降低(P均<0.05),胸廓扩展度均明显增加(P均<0.05),且治疗后联合组各指标改善情况均明显优于单抗组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组中老年肾虚督寒证强直性脊柱炎患者治疗前后临床症状指标比较

2.22组中医证候评分比较 治疗后,2组腰背疼痛、关节肿痛、活动受限、晨僵、畏寒喜暖、四肢不温、夜尿频多评分均明显降低(P均<0.05),且治疗后联合组腰背疼痛、关节肿痛、活动受限、晨僵、畏寒喜暖、四肢不温评分均明显低于单抗组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组中老年肾虚督寒证强直性脊柱炎患者治疗前后中医证候评分比较分)

2.32组血清骨代谢指标水平比较 治疗后,2组血清BGP水平均明显升高(P均<0.05),血清TRACP、CTX-I水平均明显降低(P均<0.05);治疗后联合组血清BGP水平明显高于单抗组(P<0.05),血清TRACP、CTX-I水平均明显低于单抗组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组中老年肾虚督寒证强直性脊柱炎患者治疗前后骨代谢指标比较

2.42组血清炎性因子水平比较 治疗后,2组血清RANKL、TNF-α、IL-1β水平均明显降低(P均<0.05),且联合组均明显低于单抗组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组中老年肾虚督寒证强直性脊柱炎患者治疗前后血清炎性因子水平比较

2.52组临床疗效比较 联合组治疗总有效率明显高于单抗组(P<0.05)。见表5。

表5 2组中老年肾虚督寒证强直性脊柱炎患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.62组不良反应发生情况比较 治疗期间,单抗组出现1例注射部位红肿,联合组出现2例注射部位红肿、瘙痒,2组患者均未见药物相关严重不良反应。

3 讨 论

现代医学认为,AS是一种以骶髂关节受累为主的慢性炎症性疾病,病情常反复发作,严重影响患者生活质量。近年随着对该病研究的深入,发现TNF-α蛋白和mRNA在AS患者骶髂关节活检组织中的T细胞和巨噬细胞中高度表达,提示TNF-α在AS发病以及炎症进展中发挥关键性作用[13],因此靶向TNF-α的药物有望控制AS病情发展。阿达木单抗是重组人源化IgG1抗TNF-α单克隆抗体,与人源TNF-α具有良好的亲和力,可有效阻断TNF-α引起的促炎放大效应,短期内可改善AS相关症状[14]。但长期使用可能引起不良反应,增加如结核感染、肝炎病毒激活等风险,临床还需更加理想的治疗方案[15]。

中医认为肾虚为AS发病之本,骨属肾,肾精不足,督脉空虚为其内因,风、寒、湿、邪乘虚侵袭为其外因[16]。《素问》曰“腰者肾之府”,腰为肾之精气所覆盖的区域,肾精充足,则腰脊有力,肾精不足,则腰脊不举,足不任地、活动不利;《医学衷中参西录》记载“凡人之腰疼,肾虚者,其督脉必虚”,可见腰痛之根本为肾虚,肾虚可致督脉、足少阴肾经、足太阳膀胱经经络空虚;《难经》记载“督脉为病,脊强而厥”;《素问·痹论》云“风寒湿三气杂至,合而为痹也”,风为百病之长,易夹邪入侵。《类证治裁》提出“久痹,必有湿痰、败血瘀滞经络”。《素问》曰“开阖不得,寒气从之,乃生大偻”。总而言之,督脉循身之背,总督一身之阳经,称之“阳脉之海”,为肾中精气之脉络。因此,AS治宜补肾强督以治本,攻补兼施。

温肾蠲痹汤乃蠲痹散寒、邪正和治之良方,方中狗脊温补肝肾,强腰脊,祛风湿;桑寄生强筋骨,益血脉,祛风除湿;二药共奏补益肝肾、祛风除湿、强筋健骨之效。独活祛风除湿、通痹止痛,雷公藤活血通络、消肿止痛,仙灵脾补肾壮阳、强筋壮骨,三者与狗脊、桑寄生共奏补肾益气、祛风除湿、通痹止痛之效。熟地滋阴补肾、益血填精;当归补血活血、调经止痛;白芍养血柔肝、缓中止痛;全蝎祛风止痉、攻毒散结、通络止痛;四药共施,行养血补血、化瘀止痛之效。怀牛膝补肝肾、强筋骨、逐瘀通经,甘草缓急止痛、调和诸药。诸药共奏温督补肾、祛风除湿、养血活血之效,补中有散,散中有补,补攻兼施。现代药理学研究证实,桑寄生、独活可作用于SOST、DKK1、TLR4、TNF、ERAP1、ERAP2等多个靶点,参与调节免疫、炎症、骨代谢、延缓纤维化等多个通路,对关节软骨有保护作用[17-18];雷公藤中的活性成分雷公藤甲素可通过下调基质细胞衍生因子-1、CXC类趋化因子受体4、血管内皮生长因子A、血管内皮生长因子R的 mRNA表达,进而下调IL-1β、TNF-α表达,上调IL-4、IL-10表达,从而调节血小板活化和改善AS患者的预后[19]。目前研究证实AS患者炎症与骨侵蚀进展中伴随异位骨化是关节僵硬和脊柱强直的重要原因,马晓娟等[20]研究发现成纤维细胞是AS异位成骨的靶细胞,淫羊藿苷可通过抑制BMP/Smad信号通路活化,从而下调成骨标志基因Cbfa-1表达,抑制AS成纤维细胞向成骨型分化。本研究结果显示,治疗后联合组患者枕-墙距、指-地距、脊柱疼痛VAS评分、BASDAI评分、BASFI评分、中医证候(除夜尿频多)评分均明显低于单抗组,胸廓扩展度明显大于单抗组,治疗总有效率明显高于单抗组,提示温肾蠲痹汤联合阿达木单抗治疗中老年肾虚督寒证AS效果更好。

AS患者免疫应答异常、长期炎症状态以及肠道菌群失衡等,导致骨吸收和骨形成之间调节机制失衡,旧骨吸收速率大于骨形成速率,造成不同程度的继发性骨质疏松,表现为BGP显著降低,TRACP、CTX-Ⅰ显著升高[21]。骨代谢指标可反映骨细胞活性、骨形成状态以及骨吸收过程,是AS鉴别诊断、治疗及预后的重要参考指标[21-22]。RANKL在AS外周关节的骨质破坏中发挥关键作用,其表达水平与炎症关节骨与软骨破坏程度呈正相关,可用于预测AS患者的骨质破坏程度[23-24]。IL-1β、TNF-α是促炎细胞因子,在AS发病过程中二者表达增加,可促进软骨细胞凋亡,造成软骨破坏,二者水平与患者疾病活动度密切相关,常用于AS的诊断和病情评估[25-26]。张倩等[27]应用中西药联合治疗AS患者,发现可调节BGP等骨代谢指标,显著改善临床症状。牛朝阳等[28]采用温肾强督散寒汤联合西药治疗肾虚督寒证AS患者,发现可下调IL-6、TNF-α等炎症因子水平,控制疾病活动度。本研究结果显示,治疗后联合组患者血清BGP水平明显高于单抗组,血清TRACP、CTX-I、RANKL、IL-1β、TNF-α水平明显低于单抗组,证实温肾蠲痹汤联合阿达木单抗可明显改善中老年肾虚督寒证AS患者的骨代谢,降低炎症因子水平,抑制炎症反应,保护骨组织。

综上所述,温肾蠲痹汤联合阿达木单抗可明显减轻中老年肾虚督寒证型AS患者的临床症状,改善骨代谢,抑制炎性骨破坏,有利于控制AS病情进展,效果优于阿达木单抗单用。但本研究纳入病例数相对较少,监测时间较短,未进行机制的深入探讨,后续还需进一步研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。