拮抗剂方案联合生长激素注射对卵巢低反应患者妊娠结局的影响

程婷婷，陈瑜

徐州市妇幼保健院生殖医学科，江苏徐州 221000

随着社会发展和医学技术的不断进步，体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-embryo Transfer,IVF-ET）已成为治疗不孕不育的重要手段，然而，在IVF-ET 治疗过程中，卵巢低反应（Ovarian Hyporesponsiveness, POR）问题一直困扰着医生和患者[1]。在临床中，POR 患者常表现为月经不规律、经期缩短、经量减少，甚至闭经。此外，患者还会出现一系列激素水平异常的症状，如雌激素缺乏导致的潮热、盗汗、失眠、情绪波动等[2]。POR 患者常面临生育难题，而传统的治疗方法往往无法取得理想的效果。拮抗剂方案是一种常用的促排卵方案，通过抑制内源性黄体生成素释放激素的分泌，避免内源性黄体生成素的竞争性抑制作用，从而提高促性腺激素受体的敏感性，促进卵泡的生长和发育[3]。然而，对于POR 患者来说，单纯使用拮抗剂方案往往无法取得满意的效果。生长激素（Growth Hormone, GH）是一种能够促进细胞增殖和分化的激素，具有促进卵泡生长和发育的作用[4]。近年来，越来越多的研究表明，GH 注射治疗可以改善POR 患者的治疗效果[5-6]。因此，拮抗剂方案联合GH 注射治疗POR 患者的方案逐渐成为一种新的治疗方法。这种治疗方法不仅可以提高促排卵的效果，还可以促进卵泡的生长和发育，提高患者的生育能力。基于此，本研究回顾性选取2020 年3 月—2023 年7 月徐州市妇幼保健院进行IVF-ET 治疗并采用拮抗剂方案的80 例POR 患者的临床资料，旨在探讨拮抗剂方案联合GH 注射对POR 患者妊娠结局的影响，以期为临床提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取本院进行IVF-ET 治疗并采用拮抗剂方案的80 例POR 患者的临床资料，根据是否应用GH 进行分组，联合GH 注射治疗的纳入观察组，单一使用拮抗剂方案的纳入对照组，各40 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料对比（±s）

表1 两组患者一般资料对比（±s）

组别对照组（n=40）观察组（n=40）t 值P 值年龄（岁）35.29±3.65 34.74±3.73 0.693 0.490不孕年限（年）4.81±1.46 4.59±1.52 0.660 0.511体质指数（kg/m2）22.35±2.47 22.58±2.59 0.406 0.686

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：年龄在20～43 岁之间，有生育要求的女性；经促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂方案诱导排卵治疗3 个周期以上，且卵巢反应不良，表现为低反应或无反应；经阴道超声检查显示基础窦卵泡数小于5 个，或血清雌二醇水平低于30 pg/mL；至少一侧卵巢可触及。

排除标准：存在促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂使用禁忌证者；存在其他影响卵巢反应的因素，如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等者；存在严重器质性疾病、染色体异常或精神病史者；近3个月内有使用影响卵巢反应的药物者。

1.3 方法

在制订促排方案时，临床会根据患者的年龄、窦卵泡计数和基础卵泡刺激素、黄体生成素水平进行综合评估。根据评估结果，在月经周期的第2 天或第3 天给予患者225～375 U/d 的促性腺激素（注册证号S20160040；规格：450 U）注射进行促排卵。当患者满足下列条件之一时即可开始注射促性腺激素释放激素拮抗剂（注册证号H20140476；规格：0.25 mg），剂量为0.25 mg/d，直至人绒毛膜促性腺激素注射日停止，注射条件如下（符合其中一项）：①至少有一个卵泡直径≥14 mm；②患者血清雌激素水平≥600 ng/L；③血清黄体生成素水平≥10 U/L。

观察组联合GH 注射，从促性腺激素注射起始日起，给予生长激素（国药准字S20050025；规格：30 U/支）注射，剂量为3.0 U/d，直至人绒毛膜促性腺激素注射日停止。对照组不注射生长激素。

当出现1～2 个以上主导卵泡＞18 mm 时，予绒促性素（国药准字H44020672；规格：5 000 U）10 000 IU 予以肌肉注射，同时对患者当日血清雌二醇和孕酮水平进行检测，36 h 后在经阴道超声引导下进行卵巢穿刺取卵。注射绒促性素39～40 h 进行体外受精和胚胎培养，观察受精和胚胎的发育状况，在取卵后3 d 选取1～2 枚胚胎植入宫腔内，植入14 d 后采血，检测患者人绒毛膜促性腺激素水平，指标水平＞50 U/L 视为妊娠，在移植后28 d，通过阴道超声检查对妊娠者进行检查，若在子宫内观察到孕囊，则判定为临床妊娠。当妊娠≥28 周时，分娩被定义为活产。

1.4 观察指标

比较两组患者的妊娠情况，包括获卵数、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、临床妊娠率、种植率、MⅡ卵率、正常受精率、第3 天优质胚胎率和优质囊胚率。

①获卵数：在取卵过程中，从卵巢内获得的卵子数目。②可移植胚胎率：在所有正常受精的第3 天胚胎中，能够用于移植和冷冻的胚胎比例。③囊胚形成率：在所有正常受精继续培养的胚胎中，形成囊胚的胚胎比例。④临床妊娠率：在所有移植的胚胎中，最终成功妊娠并在子宫内观察到孕囊的比例。⑤种植率：在所有移植的胚胎中，胚胎成功种植于子宫内膜的比例。⑥MⅡ卵率：在所有取出的卵子中，成熟度达到MⅡ期的卵子比例。⑦正常受精率：在所有形成的胚胎中，正常受精的胚胎比例。⑧优质胚胎率：在所有正常受精的第3 天胚胎中，质量达到优质标准的胚胎比例。⑨优质囊胚率：在所有形成的囊胚中，质量达到优质标准的囊胚比例。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，获卵数为计量资料，符合正态分布，以（±s）表示，行t检验，MⅡ卵率、正常受精率、第3 天优质胚胎率、优质囊胚率、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、临床妊娠率、种植率为计数资料，用例数（n）和率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组MⅡ卵率、正常受精率、第3 天优质胚胎率、优质囊胚率对比，差异无统计学意义（P均＞0.05）；观察组获卵数、第3 天可移植胚胎率、囊胚形成率、临床妊娠率、种植率均高于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 两组患者妊娠情况比较

3 讨论

面对女性不孕不育问题，IVF-ET 是常用治疗手段，该技术是将卵子和精子在体外受精后，将形成的胚胎移植到女性的子宫内，以达到受孕的目的。在IVF-ET 的过程中，医生会通过一系列的医疗程序，如激素治疗、促排卵、卵子采集、胚胎培养和移植等，来帮助女性实现受孕。其中，促排卵是IVF-ET 中非常重要的一步，因为女性在自然周期中只有一个卵子成熟排出，而IVF-ET 需要多个卵子以形成多个胚胎供移植选择。但治疗期间，POR是影响女性成功受孕的一种常见问题，POR 是指卵巢在促排卵药物刺激下，无法产生足够的成熟卵子，导致试管婴儿治疗失败或胚胎质量不佳，进而影响妊娠率[7]。分析POR 主要发病机制，涉及多个因素，其中年龄是一个重要的影响因素。随着年龄的增长，女性卵巢储备功能逐渐下降，进而POR 发生率增加；此外，遗传因素也被发现与POR 有关，基因变异会影响卵巢对促性腺激素刺激的反应能力；其他可能因素包括卵巢周围的炎症状态或卵巢周围纤维化，均会导致卵巢对促性腺激素刺激的反应能力下降，影响卵巢的血液供应和卵子生成[8]。对于确诊POR 的患者，需要使用更多的促排卵药物来刺激卵巢，不仅会增加治疗风险，还会升高其卵巢过度刺激综合征的发生率。因此，针对POR 问题，医生和患者需要采取有效的措施来改善卵巢的反应性，提高胚胎质量和妊娠率。通过拮抗剂方案可抑制早发黄体生成素峰，联合GH 注射可促进卵泡发育和改善卵子质量，可以提高卵巢的反应性，进而提高胚胎质量和妊娠率[9]。

拮抗剂方案是一种常用的试管婴儿促排卵方案，它通过使用拮抗剂来控制促性腺激素的分泌，从而降低卵巢过度刺激，防止卵巢过度刺激综合征的发生[10]。这种方案可以有效地改善POR 患者的试管婴儿成功率，并减少并发症的发生。但是单一使用此类方案仍有一定局限性，基于此，本研究针对POR 患者，主张联合拮抗剂方案、GH 注射参与IVF-ET 治疗，结果显示观察组在获卵数（10.78±4.02）个、第3 天可移植胚胎率（77.36%）、囊胚形成率（58.72%）、临床妊娠率（48.72%）、种植率（34.29%）均高于对照组（P均＜0.05）。其中，临床妊娠率和种植率是反映IVF-ET 治疗效果的重要指标之一，高临床妊娠率和种植率可以减少患者的多次试管婴儿治疗和反复流产的风险；获卵数是反映卵巢反应性的重要指标之一；可移植胚胎率和囊胚形成率是反映胚胎质量的重要指标之一[11]。因此，联合拮抗剂方案和GH 注射参与IVF-ET 治疗可以有效地改善POR 患者的试管婴儿治疗效果，提高患者的获卵数、可移植胚胎率和囊胚形成率，同时降低多次试管婴儿治疗和反复流产的风险[12]。在曾彬等[13]研究中，应用生长激素组在获卵数（10.63±3.92）个、第3 天可移植胚胎率（76.79%）、囊胚形成率（56.56%）、临床妊娠率（54.93%）、种植率（34.81%）均高于未应用生长激素组（P均＜0.05），与本研究结果基本一致。

此外，两组在MⅡ卵率、正常受精率、第3 天优质胚胎率、优质囊胚率等方面差异无统计学意义（P均＞0.05），这表明联合治疗对患者卵子质量和胚胎发育的改善效果不明显。具体分析GH 在改善POR患者妊娠结局的作用机制，是一个复杂而多维的问题，涉及多种生长因子和细胞因子的调控。①GH可以促进卵巢对促性腺激素的反应性，增强卵巢的储备功能，这对于POR 患者来说尤为重要，因为POR 患者通常存在卵巢储备功能下降的问题，通过提高卵巢的反应性，有助于刺激卵泡的生长和成熟，从而提高受孕率[14-15]。②GH 可以调节胰岛素样生长因子（Insulin-like Growth Factors, IGFs）的水平， IGFs 是一类具有多种生物活性的生长因子，它们在卵巢中表达，对卵母细胞的成熟、排卵和黄体功能具有重要作用[16]。GH 通过促进IGFs 的合成和释放，增强其在卵巢中的生物学效应，从而改善POR 患者的生育能力[17]。③GH 还可以调节其他细胞因子的表达，如血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子，这些细胞因子在卵巢的血管生成和卵泡发育过程中发挥关键作用，通过促进这些细胞因子的表达，有助于改善POR 患者的卵巢血液供应和卵泡发育环境，从而优化患者的生育结果[18]。总体来说，GH 通过多靶点、多途径的作用机制不仅直接作用于卵巢，增强其储备功能和反应性，还通过调节多种生长因子和细胞因子的表达，优化卵泡发育环境和生育能力，这些作用机制的综合效应有助于提高POR 患者的受孕率，改善其妊娠结局。

综上所述，拮抗剂方案联合GH 注射可改善POR 患者妊娠结局，提高患者生育成功率。然而，本研究样本量较小，且未对不同年龄、病因等亚组进行分析，可能存在一定的局限性。未来研究可进一步扩大样本量，对不同亚组进行分析，以更全面地评估拮抗剂方案联合GH 注射在POR 患者中的应用价值。