国内ICU多重耐药菌感染患者的疾病负担Meta分析

宋红升 王忠礼 王宇萍

摘要：目的 了解国内ICU多重耐药菌感染患者的疾病负担，为多重耐药的深入研究提供参考。 方法 2022年10月系统检索中文数据库中国知网、万方、维普和中国生物医学，以及英文数据库PubMed，Embase，Web of Science和The Cochrane Library中收录的有关中国ICU多重耐药菌感染患者的疾病负担的研究。由2位研究者独立对文献进行筛选以及提取数据后，采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。 结果 共纳入中、英文文献18篇。国内ICU患者发生多重耐药菌感染的死亡风险是未发生多重耐药患者的1.54～3.00倍，多重耐药菌感染患者的平均住院时间比未发生多重耐药菌感染的患者延长4.11～20.17 d，住院费用的研究均显示了国内ICU患者发生多重耐药菌感染会增加住院费用。 结论 国内ICU患者发生多重耐药菌感染会增加死亡风险以及经济负担。但纳入文献均为回顾性研究，且以单中心研究为主，因此对待研究结果需谨慎。

关键词：ICU；多重耐药菌；医院感染；疾病负担；Meta分析

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Meta-analysis of disease burden in ICU patients infected with multidrug resistant bacteria in China

Song Hongsheng， Wang Zhongli， and Wang Yuping

（Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College， School of Population Medicine And Public Health， Beijing 100730）

Abstract Objective To understand the disease burden of patients with multidrug resistance bacteria in the ICU in China and to provide a reference for further research on multidrug resistance. Methods Published studies on the disease burden of patients with multidrug resistance bacteria in the ICU in China were collected from the Chinese databases， which contained CNKI， Wanfang， VIP and SinoMed， and the English databases， which covered PubMed， Embase， Web of Science and The Cochrane Library， in October 2022. Two reviewers independently screened literature and extracted data. Then Meta-analysis was performed using Review Manager 5.4 software. Results A total of 18 works of Chinese and English literature were included. The risk of death in ICU patients in China with multidrug resistance bacterial infections was 1.54～3.00 times that in patients without multidrug resistance bacterial infections， and the average length of stay in patients with multidrug resistance bacterial infections was 4.11～20.17 days longer than that in patients without multidrug resistance bacterial infections. Studies on hospitalization costs had shown that ICU patients in China with multidrug resistance bacterial infections would increase hospitalization costs. Conclusion Multidrug resistance bacterial infections in ICU patients in China may increase the risk of death and economic burden. However， all of the studies were retrospective studies and single-center studies were mainly conducted， so the results should be treated with caution.

Key words ICU; Multidrug resistance bacteria; Hospital infection; Disease burden; Meta-analysis

多重耐藥菌（multidrug resistance bacteria，MDRO）指对通常敏感的常用的3类或3类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌[1]。常见的多重耐药菌包括多重耐药鲍曼不动杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等。根据最新发布的2020年全国细菌耐药监测报告显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率为53.7%，金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药率为29.4%，而不同病区耐药菌检出率分析显示重症监护病区多数常见耐药菌的检出率高于其他病区[2]。

抗菌药物的不合理使用，是导致多重耐药菌增加的重要原因，多重耐药菌的传播为医院感染的预防与控制工作带来隐患，已成为全球的一大难题。与此同时，耐药造成的疾病负担也不能忽视。据估计，2019年，全球约有127万人因耐药感染而死亡，495万人的死亡与耐药相关，而耐药造成的伤残调整寿命年（DALYs）约为4790万，全球疾病负担十分严重[3]。ICU是多重耐药的高发病区，也是疾病负担较重的病区，虽然对ICU患者多重耐药菌感染疾病负担的研究较多，但是与之相关的系统评价尚不足。本文通过Meta分析的研究方式，收集国内医院ICU多重耐药菌感染造成的疾病负担的文献，评价多重耐药菌感染对国内ICU患者疾病负担的影响，为重视ICU的合理用药、加强院感防控以降低疾病负担提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

前瞻性或回顾性研究，包括横断面研究和队列研究。

1.1.2 研究对象

国内ICU住院患者，年龄≥18岁，暴露组为多重耐药菌感染者，对照组为非多重耐药患者。

1.1.3 暴露因素

发生多重耐药菌感染（包括耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等对临床使用的3类或3类以上抗菌药同时呈现耐药的细菌）。

1.1.4 结局指标

根据查阅疾病负担指标以及相关文献介绍，确定结局指标包括死亡率、住院时间以及住院费用等。

1.1.5 排除标准

除中、英文以外文献，仅摘要的文章、病例报告、病例系列、叙述性评论、综述等，质量评价低于3分的文献。

1.2 数据来源

在中文数据库中国知网、万方、维普、中国生物医学，以及英文数据库 PubMed， Embase，Web of Science和The Cochrane Library进行检索，检索时间限制为自建库之日至2022年10月，检索关键词ICU、耐药、疾病负担，英文关键词为Intensive Care Units、Drug Resistance， Multiple、cost of illness。

1.3 文献筛选与数据提取

根据确定的纳入排除标准，由2名研究者分别独立地对文献进行筛选，提取所纳入文献的资料，如遇分歧，则进行讨论解决或由第三方裁决。随后进行数据提取，提取的内容包括：①一般资料，如作者、发表时间、地区；②病例特征，如感染菌种、感染部位。然后对文献的质量进行评价，由2名研究者分别独立地使用质量评价量表对纳入研究的偏倚风险进行评价，并交叉核对结果，如遇分歧，则进行讨论解决或由第三方裁决。横断面研究采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）推荐的横断面研究质量评价量表对偏倚风险进行评价，队列研究则采用NOS量表评价偏倚风险，见图1。

1.4 统计分析

分析采用Review Manager 5.4軟件。对二分类变量，采用优势比（OR）为效应分析统计量，并提供其95%的置信区间（confidence interval，CI）。对连续性变量的分析，则用（x±s）来表示，若原始研究统计量采用中位数和四分位数，通过已编译好公式的在线计算器（https：//smcgrath.shinyapps.io/estmeansd/），统一转换为均值与标准差。采用χ?检验分析结果的异质性（检验水准为α=0.1），通过I?值对异质性进行定量的判断。本研究的Meta分析均使用随机效应模型。检验水准α=0.05。若存在明显的临床异质性，则进行亚组分析或敏感性分析，若无法分析则只对其进行描述。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

文献筛选的流程及结果见图1，检索后共检出文献5527篇，经筛选，最终纳入文献18篇[4-21]，中文文献17篇，英文文献1篇，均为回顾性研究。文献涵盖10个省份的人群，包括4403名患者，其中多重耐药者1752人，对照组2651人，对照的来源以感染患者为主。感染菌种方面，9篇文献研究肺炎克雷伯菌感染，5篇文献研究鲍曼不动杆菌感染，1篇文献研究金黄色葡萄球菌感染，其余为不同的多重耐药菌感染。耐药种类方面，9篇文献研究耐碳青霉烯类，1篇文献研究耐甲氧西林，其余研究未限定耐药种类的一般的多重耐药人群。除李冲等[8]的研究为多家医院的样本，其他研究样本来源均为单中心。纳入研究的基本特征见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价

纳入文献质量评价结果见表2，纳入的18个研究评分在4～7分，表明纳入研究质量均为中等。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 多重耐药菌感染患者死亡风险的Meta分析结果

共纳入15项研究，其中9项在肺炎克雷伯菌感染患者中进行比较，4项在鲍曼不动杆菌感染患者中进行比较，1项在金黄色葡萄球菌感染患者中进行比较，1项在感染不同菌株的患者中进行比较；有9项研究在耐碳青霉烯类感染患者中进行比较，1项在耐甲氧西林感染患者中进行比较，其余5项在一般多重耐药菌感染患者中进行比较。异质性检验结果显示I?=60%，各研究间存在统计学异质性。随机效应模型Meta分析显示，国内ICU患者发生多重耐药菌感染的死亡风险是未发生多重耐药患者的2.15倍 [95%CI（1.54，3.00）]（图2）。根据患者感染的菌株种类和耐药的种类进行亚组分析，结果显示肺炎克雷伯菌感染的患者中发生多重耐药的死亡风险是未发生多重耐药的1.80倍，鲍曼不动杆菌感染的患者中发生多重耐药的死亡风险是未发生多重耐药的5.90倍（图3）；耐碳青霉烯类感染的患者中发生多重耐药的死亡风险是未发生多重耐药的2.00倍，一般多重耐药菌感染的患者中发生多重耐药的死亡风险是未发生多重耐药的3.79倍（图4）。

2.3.2 多重耐药菌感染患者住院时间的Meta分析结果

共纳入9项研究，其中3项在鲍曼不动杆菌感染患者中进行比较，3项在肺炎克雷伯菌感染患者中进行比较，3项在感染不同菌株患者中进行比较；有4项研究在耐碳青霉烯类感染患者中进行比较，其余5项在一般多重耐药菌感染患者中进行比较。异质性检验结果显示I?=88%，各研究间存在统计学异质性。随机效应模型Meta分析显示，国内ICU患者发生多重耐药菌感染的住院时间长于未发生多重耐药菌感染的患者（P<0.05）（图5）。根据患者感染的菌株种类进行亚组分析，3篇文献研究鲍曼不动杆菌，3篇文献研究肺炎克雷伯菌，3篇文献研究其他细菌感染，结果显示鲍曼不动杆菌亚组和肺炎克雷伯菌亚组中患者是否发生多重耐药菌感染的住院时间差异无统计学意义（P>0.05），其他细菌感染亚组中发生多重耐药菌感染的住院时间长于未发生多重耐药菌感染的患者（P<0.05）（图6）。根据患者耐药的种类进行亚组分析，耐碳青霉烯类感染的患者中是否发生多重耐药菌感染的住院时间差异无统计学意义（P>0.05），一般多重耐药亚组中发生多重耐药菌感染的住院时间长于未发生多重耐药菌感染的患者（P<0.05）（图7）。

2.3.3 多重耐药菌感染患者住院费用的Meta分析结果

共纳入3个研究，异质性检验结果显示I?=97%，各研究间存在统计学异质性。随机效应模型Meta分析显示，国内ICU患者中发生多重耐药菌感染的患者平均住院费用高于未发生多重耐药菌感染的患者96450元（P<0.05）（图8）。在林佩贤等[10]的研究中比较了60名多重耐药菌感染患者与35名非多重耐药菌感染患者的住院费用，结果表明多重耐药菌感染患者住院费用的中位数高于对照组17366.55元（P<0.05）。谭善娟等[12]的研究中比较了166名多重耐药菌感染患者与166名非多重耐药菌感染患者的住院费用，结果表明多重耐药菌感染患者住院费用的中位数高于对照组126825.02元（P<0.001）。王丹等[13]的研究中比较了85名多重耐药菌感染患者与85名未发生医院感染患者的住院费用，结果表明多重耐药菌感染患者住院费用的中位数高于对照组116147元（P<0.001）。

2.4 敏感性分析

在分析多重耐药与死亡风险相关性及对住院时间影响中，依次地剔除每一项研究后，剩余研究间的异质性未发生改变，各合并效应量也未发现明显的改变，结果与剔除前总体较为一致。

2.5 发表偏倚

发表偏倚检验的指标为超过10篇文献报告的指标，见图9。死亡率结局指标的漏斗图较不对称，提示可能存在一定的发表偏倚。采用Harbord法检验，显示该结局指标无显著偏倚（P>0.05）。

3 讨 论

本研究结果显示，国内ICU患者发生多重耐药菌感染会增加死亡风险，这一结果与前文提到的耐药感染在全球范围造成的疾病负担相符合[3]。由于各研究结果间存在异质性，因此对纳入研究进行亚组分析。针对患者感染的菌株种类的亚组分析中显示，亚组间的异质性较高，感染菌株的种类可能是异质性的一个来源。鮑曼不动杆菌亚组内的研究为同质，肺炎克雷伯菌亚组内仍存在异质性，结果表明其中还有其他异质性来源。鲍曼不动杆菌感染患者发生多重耐药菌感染的死亡风险是未发生多重耐药患者的5.90倍，鲍曼不动杆菌是我国院内感染最重要的病原菌之一，针对鲍曼不动杆菌的研究也占了多重耐药菌研究的重要一部分[23-24]。研究表明多重耐药鲍曼不动杆菌感染患者预后较差，主要与感染时APACHEⅡ评分、治疗3日后CPIS升高、细菌未清除及治疗后转为泛耐药菌有关[25]。

针对耐药药物种类的亚组分析中显示，耐碳青霉烯感染的患者中发生多重耐药的死亡风险是未发生多重耐药的2.00倍，异质性检验显示该亚组内依然存在异质性。碳青霉烯类抗菌药物是临床上治疗革兰阴性杆菌感染的重要药物，而随着碳青霉烯类药物的广泛使用，细菌对碳青霉烯类耐药的发生率较高，且由于其抗感染治疗方案有限，耐碳青霉烯感染的死亡率也比较高[26-27]。一项对ICU耐碳青霉烯类肠杆菌感染的研究表明，年龄和既往高血压是患者死亡的独立影响因素，及时发现高危人群，才能对高危人群重点监测并及时采取措施[28]。本研究结果与Avendano等[29]对危重患者耐碳青霉烯感染的疾病负担研究的OR值5.85相比偏小，虽然均得出死亡风险增高的结果，但由于本研究结果仍存在异质性，且研究较少无法进一步分亚组进行分析，因此对增加的死亡风险倍数需谨慎对待。同时，由于样本来源不同，本研究纳入的样本均为国内ICU患者，与欧美地区人群一般特征的不同可能是多重耐药对患者的影响有所不同的原因。

针对住院时间与费用的分析中显示，国内ICU患者发生多重耐药菌感染会增加住院时间，异质性检验表明各研究结果间存在异质性，对住院时间进行亚组分析，鲍曼不动杆菌患者亚组内异质性检验显示亚组内的研究为同质，表明感染菌株的种类可能也是住院时间研究异质性的一个来源，而结果表明鲍曼不动杆菌患者发生多重耐药未增加住院时间，由于亚组内纳入研究少，因此结果需更多研究的验证。由于住院费用的研究较少，无法进行亚组分析和敏感性分析，因此只对3项研究进行描述性总结，3项研究均显示了国内ICU患者发生多重耐药菌感染会增加住院费用，平均增加费用约21800～149680元不等。考虑住院费用可能与地区经济水平、医院等级等方面有关，因此不同研究间的结果存在较大的差异[30]。根据凌玲等的系统评价表明，医院多重耐药菌感染所造成的直接经济损失916.61～98575.00美元不等，平均住院时间也有所延长[31]，与本研究ICU患者的结果一致。

本研究的局限性：由于纳入的研究样本特征各不相同，例如地区、感染部位可能也是产生异质性的来源，但由于样本量受限，无法对这些条目进行亚组分析，因此存在一些异质性来源未被发现。纳入的研究均为回顾性研究，针对死亡和住院费用的分析中多重耐药发生与结局有明显的时间顺序，而针对住院时间，难以确定住院时间与多重耐药发生的因果联系，因此需要通过前瞻性研究来推断。针对住院费用仅纳入3项研究，且虽然考虑了不同国家的疾病经济负担的差异，但国内不同地区存在的差异无法调整，因此需谨慎对待研究结果。

综上，我国ICU患者发生多重耐药菌感染会产生较高的疾病负担，无论是死亡风险还是经济负担都较非多重耐药菌感染患者有所增加。因此对耐药感染需引起足够的重视，应加强医院感染预防与控制工作的人才建设，指导科室合理使用抗生素，以减少耐药感染的发生，从而提高患者的生存质量。

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基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（No. 2021-I2M-1-045）

作者简介：宋红升，男，生于1998年，在读硕士研究生，主要研究方向为公共卫生，E-mail： songhs@sph.pumc.edu.cn

*通信作者， E-mail： wyp@pumc.edu.cn