1例伏立康唑与硝苯地平相互作用致急性肾损伤的药学实践

张春燕,任晓蕾,张晓红

(北京大学人民医院药学部,北京 100044)

硝苯地平是细胞色素P4503A4(cytochrome P450,CYP)3A4的底物,伏立康唑是CYP3A4的强抑制剂,会影响硝苯地平代谢从而提高其血药浓度,增强降压作用。临床治疗中对这种药物相互作用如果没有给予足够重视,可能导致严重不良后果。本文报告1例同时服用硝苯地平控释片和伏立康唑片使患者血压明显降低,导致肾脏灌注不足,进而引起急性肾损伤病例的药学实践,以提示在临床治疗过程中更加关注药物相互作用,避免发生严重不良事件。

1 病例资料

1.1基本信息 患者,女,69岁,身高163 cm,体质量64 kg,身体质量指数(body mass index,BMI)24.09 kg·(m2)-1,因“水肿伴食欲下降3个月余”于2022年5月17日收住入北京大学人民医院。患者3个月前无明显诱因出现颜面部、四肢水肿,四肢为可凹性水肿,伴食欲下降、恶心、呕吐,未诊治。1个月前病情加重就诊我院,查血常规提示中度贫血,生化检查提示血肌酐升高(402 μmol·L-1)、高磷血症(1.53 mmol·L-1),尿常规提示蛋白(+++)、红细胞增多,腹部彩超提示双肾弥漫性病变,皮髓质分界欠清晰,完善检查提示髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA、蛋白酶3(proteinase 3,PR3)-ANCA阳性,考虑抗中性粒细胞胞质自身抗体(anti-neutrophilcytoplastic antibody,ANCA)相关性小血管炎肾损害可能,完善肾穿刺活检提示新月体性肾小球肾炎,予以甲泼尼龙500 mg,静脉滴注,qd,冲击治疗3 d后序贯醋酸泼尼松片50 mg,qd,po,联合环磷酰胺,每2周0.4 g,静脉滴注,同时给予降压治疗,经治疗患者病情好转,血肌酐下降至236 μmol·L-1,血磷降至正常范围,此次因行环磷酰胺治疗入院,患者伴有咳嗽,咯痰症状。入院诊断:急进性肾小球肾炎、ANCA相关性小血管炎肾损害、肾性贫血、高磷血症、高尿酸血症、肾性高血压、高血压性视网膜病(Ⅰ期)。

1.2治疗经过 入院后给予患者醋酸泼尼松片50 mg,qd,po,治疗ANCA相关性小血管炎肾损害,硝苯地平控释片(拜耳医药保健有限公司,每片30 mg)60 mg,qd,po,特拉唑嗪片(上海雅培制药有限公司,每片2 mg)2 mg,qn,po,降压,患者血压控制在140～145/75～80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2022年5月18日患者仍有咳嗽,咯白痰,查血常规示:白细胞百分比(leukocyte,WBC)5.80×109·L-1,中性粒细胞计数(neutrophil,NE)83.0%,血红蛋白(hemoglobin,HGB)95 g·L-1,胸部CT提示左下肺新发半片影,考虑肺部阴影性质待查,予头孢他啶1 g,q12 h,静脉滴注,患者病情未见好转。2022年5月24日完善痰病原学检查,真菌培养示黄曲霉菌,根据药敏试验结果予伏立康唑片(辉瑞制药有限公司,每片200 mg)200 mg,q12 h,po,首剂量加倍。加用伏立康唑第2天,血压122/70 mmHg,第3天血压降至110/70 mmHg,同时出现尿量减少(全天尿量300 mL),第5天血压降至95/65 mmHg,生化指标结果示:血肌酐340 μmol·L-1,血钾6.03 mmol·L-1,24 h尿量100 mL,考虑患者急性肾损伤,停用头孢他啶、伏立康唑等可能导致肾功能损害的药物,患者血压偏低停用降压药物,给予床旁连续血液透析治疗,检测ANCA抗体滴度水平较前降低,排除ANCA相关小血管炎疾病活动可能。分析患者急性肾损伤原因,查阅文献并结合不良反应判断标准考虑头孢他啶或伏立康唑肾毒性导致该患者急性肾损伤可能性小,而硝苯地平与伏立康唑联合用药可使硝苯地平体内暴露增加,血压明显降低,肾脏灌注不足,导致该患者急性肾损伤可能性大。经连续透析治疗,2022年6月10日患者尿量恢复至1 500 mL·d-1,生化指标结果示:血肌酐242 μmol·L-1,血钾4.60 mmol·L-1,停止透析。再次给予伏立康唑片200 mg,q12 h,po。患者血压升高至160～170/90～100 mmHg,降压药物调整为特拉唑嗪片4 mg,qn,po;呋塞米片20 mg,bid,po。2022年6月17日,患者血压稳定在135～150/80～90 mmHg,生化指标结果示:血肌酐240 μmol·L-1,血钾4.38 mmol·L-1,患者病情平稳出院。

2 讨论

入院后给予患者硝苯地平控释片60 mg,qd,po;特拉唑嗪片2 mg,qn,po降压治疗,血压控制在140～145/74～80 mmHg,加用伏立康唑片第2天,患者血压122/70 mmHg,第3天血压降至110/70 mmHg,同时出现尿量减少,第5天血压降至95/65 mmHg,出现肌酐升高,少尿(24 h,100 mL),高钾血症等急性肾损伤症状。医生分析排除了疾病进展原因,药师对患者用药进行了分析,排除了头孢他啶及伏立康唑导致的直接肾毒性,考虑患者急性肾损伤很可能是由伏立康唑与硝苯地平相互作用使血压降低引起肾脏灌注不足所致。

伏立康唑对CYP3A4活性的抑制作用与伊曲康唑、泊沙康唑相当[1]。由于伏立康唑抑制CYP3A4酶活性,导致硝苯地平代谢减慢,体内暴露增加,从而会导致血压降低[2]。有研究报道同时使用硝苯地平控释片与伏立康唑片导致急性肾损伤。给予硝苯地平控释片40 mg,bid,po,给药后4 h硝苯地平浓度约为80 ng·mL-1;同时给予硝苯地平控释片40 mg,bid,po,伏立康唑片200 mg,q12 h,po,给药后4 h硝苯地平浓度升高至189 ng·mL-1[3-4]。该患者发生急性肾损伤后,停用头孢他啶、伏立康唑等可能导致肾功能损害的药物,纠正急性肾损伤,调整降压药物,患者血压维持在正常稍高水平,未再出现血肌酐升高、少尿及血钾升高等临床表现。

患者急性肾损伤出现在使用抗感染治疗药物头孢他啶及伏立康唑之后,两种药物使用与急性肾损伤之间存在合理的时间关系,且二者说明书中均明确提到有肾脏相关不良反应。但头孢菌素类药物肾损伤的主要机制为直接肾毒性或免疫反应,主要表现为急性肾小管坏死,急性间质性肾炎。结合患者相关检查(肾小管3项指标正常)及临床表现,基本可以排除急性肾损伤由头孢他啶肾毒性导致[5-7]。虽然有文献报道伏立康唑静脉滴注引起急性肾损伤,但主要机制是制剂中的赋形剂“磺丁β环糊精”蓄积引起肾小管上皮细胞空泡变性,造成肾小管损伤[8-9]。停用所有可疑药物,给予患者临时右股静脉置管,行床旁持续肾脏替代治疗后患者尿量逐渐恢复,血肌酐进行性下降。考虑对于侵袭性肺黄曲霉菌感染,伏立康唑为首选治疗药物,伊曲康唑、泊沙康唑等为备选治疗药物[10],且硝苯地平与其他唑类抗真菌药物之间也存在潜在药物相互作用,同时结合患者药敏结果,在患者肾功能恢复入院时水平后继续加用伏立康唑200 mg,q12 h,po,抗真菌治疗。降压治疗选择不经过CYP3A4代谢的降压药物,结合该患者血肌酐水平及既往降压药物使用情况,继续使用特拉唑嗪片及呋塞米片治疗高血压。因此排除了单独使用伏立康唑导致急性肾损伤的可能性。

严重低血压会导致肾脏灌注不足,导致缺血性急性肾损伤。有研究显示在一般情况下,平均收缩压低至80 mmHg时,机体自动调节仍可以维持肾脏灌注,但当自动调节受损时,肾脏很容易受到中度低灌注的影响,这可能见于老年、慢性肾脏病或接受肾素-血管紧张素系统阻滞剂治疗的患者等。这些患者缺血性急性肾损伤可能是由于收缩压突然下降到正常范围,甚至低于正常范围所致[11-12]。该患者为老年女性,诊断为ANCA相关小血管炎,肾脏原发病导致其肾功能受损,肾脏调节能力降低,具备灌注不足引起急性肾损伤的危险因素,因此当其血压降至110/70 mmHg时就出现尿量减少。对于易发生肾脏灌注不足的高危人群,应密切监测血压变化,建议血压维持在正常或者正常稍高水平。另外在临床药物治疗过程中,应重视任何可能发生的药物相互作用,一旦发生及时纠正。

药物相互作用在临床用药中不可避免,它既可使药效加强或副作用减轻,也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用,后者是药物相互作用导致药物治疗失败的主要原因。临床用药中应特别关注药物间可能发生的相互作用,尽早识别由药物相互作用导致的药效减弱尤其是毒副作用增加尤为重要。该患者由于硝苯地平与伏立康唑药物相互作用导致血压较前明显降低,进而导致灌注不足引起了原有肾病基础上的急性肾损伤,延长住院时间,且延缓了原患肾脏疾病的治疗,如果给予早期关注,警惕显著的血压波动,及时处理,可以避免出现严重临床不良后果。

总之,临床药师在临床治疗中对于药物使用相关问题如药物相互作用、不良反应以及配伍禁忌等应该具有职业敏感性,做到早期识别,给医生提供相应的证据及建议,提高疗效,减少不良反应,在临床治疗中发挥临床药师的职责。尤其对高危患者更加密切关注,可能会发生非高危患者不会出现的临床不良情况。