难治性高血压新型降压药物研究进展

郭智星,袁晓鹏,高传玉

(郑州大学人民医院阜外华中心血管病医院 a.心内科;b.急诊科,河南 郑州 450000)

高血压是一个世界性的慢性疾病,也是我国所面临的一个重要公共卫生问题。截至2018年我国成人高血压患病率约为27.5%[1]。高血压是心血管疾病的主要危险因素之一,难治性高血压(resistant hypertension,RH)患者的心血管预后更差。与血压控制良好的患者相比,RH患者发生心血管事件风险增加了47%[2]。

1 难治性高血压

RH是指在改善生活方式的基础上,应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物(包括一种噻嗪类利尿剂)至少治疗4周后,诊室和诊室外(包括家庭血压或动态血压监测)血压值仍在目标水平之上,或至少需要4种药物才能使血压达标[3]。RH的诊断要排除白大衣高血压和假性高血压,筛查继发性高血压以及寻找血压控制不佳的其他原因。真性RH在接受治疗的高血压患者中约占10.3%,在慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者中约占23%[4]。

国内外指南指出对于已经使用包括噻嗪类利尿剂在内的3种降压药物血压控制仍不理想的患者,建议根据其特点加用第4种降压药物。螺内酯是目前临床证据最多、降压效果最显著的第4种降压药物。但螺内酯与其他肾素-血管紧张素-醛固酮(renin angiotensin aldosterone,RAS)系统抑制药物同时使用增加了高钾血症和急性肾功能不全的风险[5]。而新型降压药物对于电解质和肾功能的影响较小。

2 难治性高血压新型降压药物

2.1 血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂

沙库巴曲缬沙坦是一种血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI),抑制RAS系统活性的同时增强利钠肽系统,具有扩张血管、利钠、利尿及抑制心肌重构作用。在PARAGON-HF研究的事后分析中发现ARNI在HFpEF合并RH这一特殊群体中具有良好的疗效,与缬沙坦相比,16周时试验组患者的收缩压进一步下降4.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),血压达标率增加了78%[6]。2023年中国高血压防治指南将ARNI作为初始和维持治疗的新一类降压药,未来需要更多研究探索ARNI在RH患者中的应用价值。

2.2 非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂

盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)通过抑制盐皮质激素受体的过度活化,发挥抗炎、抗纤维化的作用。甾体类MRA包括螺内酯和依普利酮,主要用于心力衰竭、原发性高血压及原发性醛固酮增多症等疾病的治疗。非甾体类MRA具有选择性高和拮抗效果强的特点,可以用于高血压合并CKD的患者。目前用于临床或处于临床研究阶段的非甾体类MRA包括非奈利酮、埃沙西林酮以及正进行3期临床试验的KBP-5074。

非奈利酮目前主要用来治疗CKD伴2型糖尿病,能为患者带来明显的心肾双重获益[7-9]。FIDELITY和AMBER研究的事后分析对比了非奈利酮与螺内酯在晚期CKD合并RH患者中的降压效果。该研究结果显示,短期内虽然非奈利酮的降压效果不如螺内酯,但其高钾血症的发生风险较低[10]。2022相关专家共识已经推荐可以根据临床实际情况,考虑使用非奈利酮治疗原发性高血压和原发性醛固酮增多症[11]。

埃沙西林酮于2019年在日本获批用于治疗原发性高血压,是首个获批用于降压治疗的非甾体类MRA。后续进行的EX-DKD研究评估了埃沙西林酮对于糖尿病肾病合并单用RAS系统抑制剂或联合钙通道阻滞剂血压控制不佳患者的降压效果,研究结果显示埃沙西林酮能够降低入组患者家庭自测血压和诊室血压[12]。

KBP-5074相关临床试验主要是在CKD合并RH患者中开展的。2期临床试验BLOCK-CKD的研究结果于2021年7月公布[13],该研究旨在评估KBP-5074在CKD 3b/4期合并高血压患者中的降压效果,其中89%的患者为RH。84 d随访时结果显示,与安慰剂组相比,2.5 mg·d-1组和5 mg·d-1组患者的收缩压下降幅度分别增加了7 mmHg和10.2 mmHg,同时并未增加高血钾和急性肾功能不全的发生风险。CLARION-CKD是KBP-5074的3期临床试验,该研究正在进行,与BLOCK-CKD纳入人群及观察终点一致。期待该研究结果能打破CKD 4期合并RH缺乏有效治疗药物的局面。

2.3 醛固酮合成酶抑制剂

醛固酮合成酶由CYP111B2基因编码,是醛固酮合成过程中的限速酶。Baxdrostat是一种小分子高选择性醛固酮合成酶抑制剂,通过抑制醛固酮的合成产生降压效果。在健康志愿者中进行的1期临床试验结果提示Baxdrostat在不影响皮质醇合成的情况下能有效抑制血浆醛固酮水平[14]。2022年BrigHTN研究[15]进一步在RH患者中探索Baxdrostat降压的有效性和安全性。该研究共纳入248名RH患者,将患者随机分为Baxdrostat 2 mg、1 mg、0.5 mg组和安慰剂组。研究结果提示Baxdrostat降压效果呈剂量依赖性,Baxdrostat 1 mg组和Baxdrostat 2 mg组在12周后收缩压下降幅度比安慰剂组分别高8.1 mmHg和11.0 mmHg。近期2023美国心脏病学年会暨世界心脏病学大会(ACC.23/WCC)公布的HALO研究则未得到预期结果。在该研究中Baxdrostat虽能降低单药或联合用药血压控制不佳患者的血浆醛固酮水平,但是与安慰剂组相比,在0.5、1和2 mg Baxdrostat治疗8周时患者平均收缩压的变化差异无统计学意义。Target-HTN的研究成果也同期在ACC.23/WCC公布。该研究是评估另一种醛固酮合成酶抑制剂Lorundrostat(MLS-101)在使用两种及以上背景降压药物血压仍控制不佳的患者中的降压效果。结果显示在治疗8周后,Lorundrostat 50 mg组和Lorundrostat 100 mg组患者的收缩压、舒张压及24 h动态血压均较安慰剂组下降明显。

Baxdrostat的两项临床研究结果不同可能与受试者入选标准不一致有关。BrigHTN研究纳入的是RH患者,而HALO研究纳入人群是单药或联合用药血压控制不佳的患者而并非严格意义的RH患者,两组人群的血浆醛固酮水平可能存在一定差别。Baxdrostat的两项2期临床试验虽然结果不一致,但是在8～12周的观察中均具有良好的安全性和耐受性。因此,需要开展更大样本量、设计更加合理的临床试验进一步评价Baxdrostat降压效果。目前Baxdrostat的3期临床试验已通过申请。Lorundrostat在RH患者中的2期临床试验也于2023年3月正式开始。期待其结果为RH的治疗带来更充分的临床证据。

2.4 肝血管紧张素原基因靶向调节药物

1997年研究者在尼日利亚1例高血压患者中发现了编码血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)的基因突变[16],这为高血压的治疗提供了一个可能的新靶点。直接抑制肝细胞产生的AGT不仅能从源头抑制RAS系统活性,还能避免长期使用传统RAS系统阻滞剂所导致的管球失衡和RAS逃逸现象。

IONIS-AGT-LRX是一种与N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联的反义寡核苷酸,可高效与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体结合进入肝细胞内。进入肝细胞内的IONIS-AGT-LRX与编码AGT蛋白的mRNA结合,减少AGT的产生。1期临床试验发现,该药物能降低健康志愿者的血浆AGT水平,并且具有良好的安全性、耐受性和靶向性。2期临床试验在高血压患者中进行,结果显示IONIS-AGT-LRX单药治疗或联合其他种类降压药物均能降低高血压患者血浆AGT水平。但是该研究因COVID-19提前终止未得到阳性结果[17]。IONIS-AGT-LRX在160名RH患者中开展的2期临床试验已于2022年9月完成,但目前结果尚未发布。

Zilebesiran是以AGT为靶点经过GalNAc修饰的小干扰RNA,其作用机制与IONIS-AGT-LRX类似。Zilebesiran的1期临床试验[18]纳入了124例高血压患者,单次皮下注射800 mg Zilebesiran 8周后患者体内AGT下降超过90%,24 h动态收缩压下降超过15 mmHg,并且无严重不良事件的发生。目前开展的2期临床试验有KARDIA-1研究(未使用降压药物的轻中度高血压患者)和KARDIA-2研究(RH患者),期待能得到令人满意的结果。

2.5 脑氨肽酶A抑制剂

由星形胶质细胞合成的AGT是大脑中RAS系统的最上游物质,其在一系列酶的作用下形成血管紧张素Ⅲ(angiotensin Ⅲ,Ang Ⅲ)。Ang Ⅲ是脑RAS系统中关键的效应肽[19]。既往在动物实验中证实氨基肽酶A抑制剂RB150能透过血脑屏障有效抑制大脑氨基肽酶A的活性,抑制Ang Ⅱ向Ang Ⅲ的转化,降低原发性高血压及盐敏感性高血压小鼠的收缩压和舒张压,并且能降低其血浆精氨酸血管加压素水平,从而达到利尿、降低血容量的效果[20]。该实验为随后降压药物的开发与研究提供了一个新的靶点和原型。

1期临床试验显示不同剂量的Firibastat(RB150)具有良好耐受性,不影响健康人群外周RAS系统活性[21]。NEW-HOPE研究[22]是在超重/肥胖的原发性高血压人群中进行的一项2期临床试验。该研究共纳入256名受试者,在2周降压药物洗脱后给予口服Firibastat 250 mg每日2次,血压控制不佳的患者加用25 mg氢氯噻嗪。入组患者在治疗8周后与基线血压相比,诊室收缩压下降了9.5 mmHg,舒张压下降了4.2 mmHg。FRESH研究纳入了502名使用2种降压药物不能控制或者包括利尿剂在内的3种降压药物血压控制不佳的患者,观察使用Firibastat 500 mg每日2次12周后患者的诊室血压。该研究未能证实Firibastat能够有效降低受试者诊室血压。这可能是由于合并超重/肥胖的高血压患者RAS系统活性及RH比例更高[23]。于2023年1月完成的REFRESH研究共纳入了419例RH患者,观察使用Firibastat 1 000 mg每日1次48周后患者的诊室血压变化情况。目前该研究结果尚未公布,期待其研究结果能为RH患者的治疗提供一个新的选择。

2.6 双重内皮素受体拮抗剂

内皮素(endothelin,ET)由血管内皮分泌,分为ET-1、ET-2和ET-3,其中ET-1具有强大的促血管收缩功能,是最强的内源性缩血管剂。内皮素受体位于血管内皮、平滑肌细胞等组织细胞上,分为ETA受体和ETB受体。A受体在平滑肌细胞优势表达,B受体在内皮细胞更丰富,内皮素与ETA受体结合后会导致血管收缩,而与ETB结合后会产生相反的作用。目前国内用于临床的内皮素受体拮抗剂有安立生坦和波生坦。其中安立生坦选择性抑制ETA受体而反射性导致ETB活性增强,这增加了液体潴留性心衰和肾衰的发生率。波生坦是一种双重内皮素拮抗剂,具有降低血压的作用,但由于其经过胆汁排泄,干扰正常的胆盐代谢,限制了其在中重度肝功能不全患者中的应用。

Aprocitentan是一种半衰期长达44 h的新型口服双重内皮素受体拮抗剂,其在CKD和中度肝功能不全患者中具有良好的安全性[24-25]。该药的3期临床试验纳入了730例RH患者。PRECISION研究[26]首先将患者随机分为12.5、25 mg Aprocitentan组和安慰剂对照组,观察4周后所有患者进入25 mg Aprocitentan组,使用25 mg Aprocitentan治疗32周后随机将患者分为25 mg Aprocitentan组和安慰剂对照组。该研究结果显示Aprocitentan具有良好的短期和持续降压优势。在第4周时与安慰剂组相比,25、12.5 mg组诊室收缩压下降幅度分别增加了3.8 、3.7 mmHg,诊室舒张压下降幅度分别增加了4.5、3.9 mmHg,并且这种降压效果一直持续至48周随访结束。与安慰剂组相比Aprocitentan组患者发生水肿或液体潴留的比率稍高,但主要在治疗的前4周出现。

3 小结

诊室收缩压下降5 mmHg,高血压患者心血管事件风险下降约10%[27]。RH患者血压达标率低、危险因素多、心血管事件发生风险高,并且大多患者合并RAS系统活性增高。目前临床使用传统RAS系统拮抗剂以及去肾交感神经术对RH患者应用范围和治疗效果仍有限[28-29]。不同途径抑制RAS系统活性的药物及双重内皮素受体拮抗剂大多已完成3期临床试验并显示出良好的降压效果。部分药物在特殊人群中也进行了有效性和安全性评估,填补了传统降压药物的一些禁忌证。虽然Baxdrostat的2项2期临床试验结果不一致,Firibastat在控制不佳的高血压患者中进行的3期临床试验也未得到预期结果。但是这2种药物也已经在不同类型高血压患者中开展更大规模的3期临床试验。多项临床试验均显示不同靶点的新型降压药物具有降压效果,这些药物能否降低RH患者的心血管事件发生风险仍需要进一步探索。