环泊酚复合地佐辛用于人工流产术麻醉半数有效剂量的测定

茅晓玉,李梦倩,苏春侠

(郑州大学第二附属医院 麻醉与围术期医学部,河南 郑州 450014)

人工流产术是在避孕失败或孕囊发育欠佳时最常用的终止妊娠方式,是一种有创操作,往往给患者带来强烈的恐惧心理。手术中患者疼痛导致的体动及应激反应,影响手术操作的进行及患者的身心健康,因此无痛人工流产术已成为现代化舒适医疗的重要组成部分。丙泊酚作为一种超短效静脉全麻药,常用于无痛人流术,但其注射痛发生率高达90%,降低了患者对舒适化医疗的满意度[1-3]。另外,丙泊酚呼吸循环抑制明显,术中常发生低氧血症威胁患者的生命安全。复合地佐辛麻醉可以减少术中丙泊酚的用量,从而减轻对循环呼吸的抑制作用,但术中呼吸循环抑制导致严重后果的情况仍有发生[4]。环泊酚是新型非巴比妥类静脉麻醉药物,同样具有起效快、超短效的优势,且注射痛少,呼吸循环抑制轻,研究表明环泊酚用于无痛人流术麻醉更为舒适安全[5-6]。目前尚未有研究测定环泊酚用于无痛人流术麻醉的半数有效剂量(median effective dose,ED50)。本研究旨在测定无痛人流术中环泊酚复合地佐辛的半数有效剂量,为临床工作提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审核通过,将2023年11月于郑州大学第二附属医院自愿要求静脉全身麻醉下人工流产术患者25例纳入研究。

1.2 选取标准

1.2.1纳入标准

(1)符合人工流产术指征;(2)符合全身麻醉指征;(3)体重指数(body mass index,BMI)18～25 kg·m-2;(4)年龄≥20岁;(5)美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级;(6)自愿签署知情同意书。

1.2.2排除标准

(1)对无痛人流术有禁忌证的患者;(2)肝、肾功能异常患者;(3)有吸毒史患者;(4)近期上呼吸道感染患者;(5)地佐辛或环泊酚注射液过敏的患者;(6)有严重呼吸睡眠暂停综合征的患者;(7)有心血管系统疾病或精神异常的患者;(8)近1个月内使用单胺氧化酶抑制剂、镇痛及镇静药物的患者。

1.2.3脱落与剔除标准

(1)麻醉期间发生严重不良事件;(2)中途退出试验;(3)参与其他相关试验。

1.3 麻醉方法

患者术前8 h禁食,术前2 h禁饮,进入手术室后常规开放静脉通路,监测无创血压(non-invasive blood pressure,NIBP)、心率(heart rate,HR)、心电图(electrocardio-graph,ECG)及脉搏血氧饱和度(percutaneous oxygen saturation,SpO2),给予鼻导管吸氧(2 L·min-1)。先缓慢静脉推注2.5 mg地佐辛注射液(扬子江药业集团有限公司,国药准字H20080329),接着静脉推注环泊酚注射液(辽宁海思科制药有限公司,国药准字H20220017),采用Dixon上下序贯法设定起始剂量为0.33 mg·kg-1,缓慢推注(推注时间>30 s),浓度梯度设为0.02 mg·kg-1,眼睑反应消失且宫腔操作5 min内无体动反应,判断为有效(阴性),下1例患者用量需降低1个浓度梯度。二者有任1项不满足,则判断为无效(阳性),下1例患者需升高1个浓度梯度。对于反应阳性患者需追加环泊酚注射液0.02 mg·kg-1直至麻醉成功。手术全程出现低血压[平均动脉压(mean arterial pressre,MAP)<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或下降幅度大于基础值的20%]、心动过缓(心率<60次·min-1)时分别给予甲氧明(广东华润顺峰药业有限公司,国药准字H20050325)或阿托品(徐州莱恩药业有限公司,国药准字H32021058)治疗;出现低氧血症(SpO2<90%),及时托下颌,必要时插入喉罩行机械通气;如有过敏反应(皮疹、哮喘甚至休克)暂停给药,并给予地塞米松磷酸钠(重庆莱美药业股份有限公司,国药准字H20150069)进行抗过敏治疗;手术时间超过15 min若再次发生体动现象者追加适量环泊酚注射液。当完成7个阳性-阴性反应交叉点时终止研究。

1.4 观察指标

记录患者一般资料(体重、ASA分级、年龄);记录环泊酚注射液用量、是否眼睑反射消失及发生体动反应;记录患者入室(T1)、给药后即刻(T2)、手术扩张宫颈(T3)及麻醉苏醒(T4)时MAP、SpO2;记录诱导期间有无注射痛(缓慢注射时询问患者是否疼痛,评估采用NRS疼痛评分:0分无痛、1～3分轻度疼痛、4～6分中度疼痛、7～10分重度疼痛)、低血压、低氧血症、心动过缓和过敏反应等不良反应的发生情况。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 患者一般情况

患者的ASA分级、年龄、体重情况,见表1。患者用药后MAP在T2、T3时刻较T1下降,差异有统计学意义(P<0.001);T4时刻与T1时刻比较,差异无统计学意义(P=0.111);T3时刻较T2时刻下降,差异有统计学意义(P=0.037);T4时刻较T3、T2时刻回升,差异有统计学意义(P<0.001)。SpO2在用药后T2、T3、T4时刻均下降,差异有统计学意义(P<0.001);T2与T4时刻相比,差异无统计学意义(P=0.812),其余各时点间比较,差异有统计学意义(P<0.001)。

表1 患者一般情况

2.2 环泊酚复合地佐辛用于无痛人流术患者时环泊酚的ED50

环泊酚复合地佐辛用于无痛人流术患者时环泊酚的ED50为0.346 mg·kg-1,95% CI为0.322～0.376 mg·kg-1。环泊酚复合地佐辛用于无痛人流术患者时环泊酚的剂量序贯分布顺序图及Probit回归模型图,见图1、2。

实心圆点代表阴性,空心圆点代表阳性。

图2 Probit回归模型图

2.3 安全性评价

25例患者给药后均未出现注射痛、过敏、心动过缓,出现低血压1例,给予2 mg甲氧明治疗后血压回升至正常范围,出现低氧血症2例,托下颌后患者SpO2逐渐回升至正常范围。

3 讨论

地佐辛是阿片受体激动拮抗药,镇痛效果好,心血管影响小,无明显的依赖作用,且地佐辛发生支气管收缩和呼吸抑制较少,还可以诱导平滑肌松弛并减少副作用,例如恶心和呕吐,因此在临床中应用广泛[7-9]。研究发现地佐辛复合丙泊酚用于无痛人流优于单纯应用丙泊酚麻醉,且安全性好[10-11]。但临床中地佐辛复合丙泊酚麻醉,注射痛发生率高[12-14]。新型麻醉药物环泊酚以丙泊酚活性结构为基础引入环丙基,具有丙泊酚麻醉的优势,且效价强度是丙泊酚的4～5倍,通过γ-氨基丁酸A型受体介导氯离子通道,从而促使神经元超极化,发挥抑制中枢神经的作用[15-16]。此外,相对丙泊酚还有注射痛少,呼吸循环抑制轻的优势。在无痛胃镜的研究中发现环泊酚镇静效果及苏醒质量都优于丙泊酚[17-18]。因此本研究选择环泊酚复合地佐辛作为麻醉药物用于同样短小、操作简单的无痛人流手术。

本研究为了计算样本量进行了预试验,预试验中标准差为0.024 μg·L-1,标准误为0.008 μg·L-1。根据Dixon和Massey的建议,需要估计ED50的样本量由n=2×(标准差/标准误)2得出[19-20],考虑到10%的脱落,样本量至少需要20名患者。如果此样本量在序贯试验中出现的“阳性～阴性”交叉少于7个时,应增加数量直至完成7个交叉。本研究中25例患者完成了7个交叉。研究显示女性患者在胃镜检查时环泊酚的ED50为0.33 mg·kg-1[21],因此本研究选取0.33 mg·kg-1为起始剂量。本研究结果显示,环泊酚复合地佐辛用于无痛人流术患者时环泊酚的ED50为0.346 mg·kg-1,95% CI为0.322～0.376 mg·kg-1。

研究中先在推注地佐辛注射液时询问患者有无注射痛,以判断输液装置是否妥善,以防在推注环泊酚注射液时由于输液装置的不合理放置而产生的偏倚,若此时出现注射痛或注射失败,检查装置再次评估直至无异样,推注环泊酚注射液判断注射痛,在本研究中注射痛并未发生,与Wei等[22]的研究一致。

本研究中25例患者均未出现心动过缓、过敏反应。用药后即刻及扩张宫颈时血压及血氧饱和度较入室后均有下降,而苏醒时血压与入室后无差别,血氧饱和度虽较入室后降低但较扩张宫颈时回升,与贾畅等[23]的研究结果一致。值得注意的是患者在扩张宫颈时血压及血氧饱和度均至最低状态,一方面可能与环泊酚达到血药浓度高峰有关,另一方面可能与阴道扩张时宫颈和子宫受到机械刺激,使迷走神经兴奋,导致心动过缓、心律失常以及血压下降有关[24-25]。本研究中扩张宫颈时有1例患者出现低血压,此患者环泊酚的给药浓度为0.39 mg·kg-1,给予甲氧明后血压回升至正常,其余患者在麻醉苏醒时血压回升至入室水平。2例出现低氧血症的患者环泊酚给药浓度分别为0.39 mg·kg-1和0.37 mg·kg-1,均高于本研究半数有效剂量0.346 mg·kg-1,在给予相应的处理措施后恢复正常,所有患者在麻醉苏醒期血氧饱和度恢复至环泊酚给药即刻,虽然与入室时比较有所下降但仍在正常范围内。这也表明无痛人流手术中最值得关注的时期是在扩张宫颈时,此时如果大剂量使用环泊酚复合地佐辛诱导仍然会发生低血压及低氧血症。

4 小结

环泊酚复合地佐辛用于无痛人流术患者全麻诱导时环泊酚的半数有效剂量为0.346 mg·kg-1,安全性较好,可用于临床推广。本研究也有不足之处,研究人群仅限于BMI 18～25 kg·m-2,对于肥胖人群的合理用药剂量还需进一步研究探讨;另外本研究未对患者的年龄进行阶段划分,可能不同年龄阶段的合理用药剂量亦有不同,需要进一步研究。