维生素B12注射液、甲钴胺注射液及注射用腺苷钴胺注射足三里治疗DSPN的疗效及药物经济学评价*

史晓伟,裴文丽,连 琯,张定华,王转弟,张梅娟,陈文英,刘存蓉

(1.甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050; 2.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730030)

神经病变是糖尿病常见的慢性并发症之一,其中糖尿病远端对称性多发性神经病变(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)最常见[1]。由于检查方法的差异,DSPN患病率5%～60%,平均约30%[2-3]。DSPN诱发的糖尿病足是导致非创伤性截肢的主要原因[4]。采用维生素B12及其两种活性形式注射液(甲钴胺注射液和注射用腺苷钴胺)注射足三里治疗DSPN,临床疗效较理想,但3种注射药物价格差异较大、为减轻患者经济负担、探索高效而廉价的治疗方案,本研究对比维生素B12注射液、甲钴胺注射液、注射用腺苷钴胺注射足三里治疗DSPN的临床疗效和药物经济学差异,为临床筛选更优的治疗方案。现总结报道如下。

1 一般资料

选择甘肃省中医院内分泌科收治的DSPN患者180例,采用随机数字表法分为A组(维生素B12注射液组)、B组(甲钴胺注射液组)和C组(注射用腺苷钴胺组)。A组60例,男35例,女25例;年龄36～72岁,平均(56.13±4.73)岁;病程0～8年,平均(3.72±0.85)年。B组60例,男34例,女26例;年龄37～70岁,平均(55.88±4.65)岁;病程0～9年,平均(3.77±0.91)年。C组60例,男35例,女25例;年龄35～71岁,平均(57.06±4.83)岁;病程0～9年,平均(3.68±0.92)年。3组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究方案经甘肃省中医院伦理委员会审查通过(审批号2021-016-04)。

2 DSPN诊断标准

按照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]和《糖尿病神经病变诊治专家共识(2021年版)》[6]中相关标准。①明确诊断为2型糖尿病者。②神经病变出现在2型糖尿病诊断之时或之后。③有感觉异常、麻木、疼痛者,温度觉、压力觉、振动觉、针刺痛觉和踝反射5项检查中有任何1项出现异常;无感觉异常、麻木、疼痛者,5项中有任意2项检查出现异常。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述DSPN诊断标准者;②年龄18～75岁,男女不限;③降糖方案中有胰岛素使用,且胰岛素连续使用时间≥3个月者;④全天血糖波动值(最高血糖-最低血糖)<7.8 mmol/L者;⑤就诊前1周未服用任何治疗DSPN药物者;⑥同意并签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷等急性并发症者;②肿瘤、心肌梗死、脑出血、脑梗死、心力衰竭、肾功能衰竭、肝功能衰竭等危重疾病者;③精神疾病者;④由颈或腰椎病变、格林-巴利综合征、淋巴管炎、静脉栓塞等严重动静脉血管性病变引起的神经病变者,维生素B12缺乏、人类免疫缺陷病毒感染性疾病、化疗药物等引起的神经损伤者;⑤妊娠或哺乳期妇女。

4 治疗方法

给予调控血糖、血压、体质量基础治疗,采取饮食管理、运动及药物等治疗措施,标准为:空腹血糖4.4～7 mmol/L,非空腹血糖<10 mmol/L,糖化血红蛋白<7%;血压<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);体重指数<24 kg/m2[7]。A组在基础治疗上给予维生素B12注射液(由国药集团容生制药有限公司生产,产品批号2105308,0.5 mg/支),0.5 mg/次,隔日1次,双侧足三里注射。B组在基础治疗上给予甲钴胺注射液(由亚宝药业集团股份有限公司生产,产品批号210101,0.5 mg/支),0.5 mg/次,隔日1次,双侧足三里注射。C组在基础治疗上给予注射用腺苷钴胺(由哈尔滨三联药业股份有限公司生产,产品批号2104171E1,1.5 mg/支),1.5 mg/次,隔日1次,双侧足三里注射。6 d为1个疗程。

3组均治疗2个疗程判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 神经传导速度

观察3组神经传导速度即感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity,SCV)和运动神经传导速度(motor nerve conduction velocity,MCV)。

5.2 成本-效果分析

采用成本-效果分析的药物经济学评价方法。疗程成本为成本(cost,C),有效率(effective rate,E)为效果,分别计算3组治疗方案的成本-效果比(cost-effectiveness ratio,CER)。采用增量分析法对多个治疗方案进行经济评价,选出最佳方案。相对于已确定的参考方案,每组治疗方案疗效增加1%时成本增加的量为增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER),分别计算3组治疗方案的ICER,明确3组治疗方案的药物经济学差别。C=药品单价×用药次数。药品单价按研究期间甘肃省中医院药品零售价格(维生素B12注射液0.195元/支,甲钴胺注射液4.30元/支,注射用腺苷钴胺34.98元/支)。本研究2个疗程,共用药6次。A组C=0.195×6=1.17元,B组C=4.30×6=25.80元,C组C=34.98×6=209.88元。ICER以3组治疗方案中成本最低的方案为参照,由其他两组与成本最低组比较而得。在本研究中,以A组为参照组。

5.3 敏感度分析

考虑新政策下药品降价对研究分析的影响,参考文献[8-10]的研究方法,以药品费用下降10%进行敏感度分析。

6 疗效判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]《糖尿病中医药临床循证实践指南》[12]中相关标准。显效:证候评分减少率≥70%,症状(感觉异常、麻木和疼痛)、体征(温度觉、压力觉、振动觉、针刺痛觉和踝反射)明显改善。有效:30%≤证候评分减少率<70%,症状和体征改善。无效:证候评分减少率<30%,症状和体征改善不明显,甚至加重。证候评分减少率(按尼莫地平法计算)=[(治疗前评分-治疗后评分)÷治疗前评分×100%]

7 统计学方法

8 结 果

8.1 3组疗效对比

3组对比,经χ2检验,χ2=2.28,P>0.05,差异无统计学意义。见表1。

表1 3组DSPN患者疗效对比 例

8.2 3组治疗前后神经传导速度对比

治疗后,3组正中神经和腓总神经的MCV与SCV较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.01);3组SCV、MCV对比,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组DSPN患者治疗前后神经传导速度对比

8.3 3组治疗后CER和ICER对比

与A组对比,B组和C组疗效降低的同时,成本却在增加。见表3。

表3 3组DSPN患者治疗后CER和ICER对比

8.4 3组治疗后药品费用下降10%后敏感度对比

药品费用下降10%后,B组90%ICER与其ICER对比,C组90%ICER与其ICER对比,差异无统计学意义(P>0.05),说明疗效相当的情况下,A组成本最低。见表4。

表4 3组DSPN患者治疗后药品费用下降10%后敏感度对比

9 讨 论

DSPN是糖尿病神经病变最常见的类型,一般多见于2型糖尿病首次诊断者,可由大纤维神经和(或)小纤维神经受损而发病,是引起糖尿病足截肢的主要原因[13]。部分患者早期无明显症状,需进行浅感觉检查、深感觉检查或神经传导速度检查方可诊断[14],早期诊断、早期干预至关重要。本研究采取症状、体征检查联合诊断的方法,采集了各个阶段DSPN患者的诊断及相关信息,保障试验方案的可靠性和实用性。

目前认为DSPN多由代谢紊乱、神经营养因子缺乏、免疫损伤和微循环障碍等机制引发。俞牧雨等[15]认为微循环障碍是发生DSPN的关键,血管结构改变、血管舒张功能障碍和血液流变学异常是影响微循环障碍的主要病理因素。冼云芳[16]在改善微循环类药物基础上加用营养神经药物治疗DSPN,临床疗效较好。近年来,中西医结合治疗DSPN取得了满意的疗效,采用营养神经的药物进行穴位注射疗效满意,且操作简单,便于临床推广。维生素B12是传统的营养神经类药物,其活性形式甲钴胺注射液和注射液用腺苷钴胺广泛用于DSPN的临床治疗中。王春燕[17]采用维生素B12注射液注射足三里治疗阳虚寒凝型DSPN,结果显示治疗组临床症状改善,神经传导速度提高。鹿丽等[18]研究表明,维生素B12联合依帕司他口服可有效提高DSPN患者血清超氧化物歧化酶水平,降低丙二醛水平,改善高血糖所致的氧化应激状态。甲钴胺注射液和注射液用腺苷钴胺穴位注射亦能改善DSPN临床症状,提高神经传导速度[19-21]。有学者[22]认为甲钴胺注射液疗效优于甲钴胺口服剂。本研究表明,维生素B12注射液、甲钴胺注射液、注射用腺苷钴胺均能改善DSPN临床症状,提高感觉和运动神经传导速度,且三者疗效相当,差异无统计学意义(P>0.05)。

根据DSPN闭阻不通、肌肉萎缩的临床表现,以及血瘀脉络的病机,将其归属于中医学“痹证”“痿证”“血痹”等范畴[23]。消渴病迁延日久,肝肾气阴亏虚,气血运行不畅而致瘀;邪滞经络,络脉不通,则经脉痹阻,导致DSPN加重的关键环节为脉络痹阻。穴位注射是选取一定剂量的西药或中成药针剂注射相应穴位,使其沿经脉循行直达病变部位,疗效迅速,可扩大治疗范围且延长药效,属中西医结合技术。足三里为足阳明胃经之合穴,《素问·痿论篇》记载“阳明者,五脏六腑之海,主润宗筋,宗筋主束骨而利关节也”“治痿独取阳明”,故选用维生素B12注射液注射足三里可发挥健脾、益气补血、濡养筋脉、活血舒筋、通络的作用。

维生素B12注射液、甲钴胺注射液、注射用腺苷钴胺价格差异较大,基于医保政策和精准医学发展的要求,探索高效、廉价的治疗方案是分级诊疗的需求。本研究结果显示,甲钴胺注射液组和注射用腺苷钴胺组疗效每降低1%,成本却分别增加10.57元和62.68元。结果表明,3组治疗方案中维生素B12组方案在疗效相当的情况下具有极好的药物经济学价值。敏感度分析结果表明,药品费用下降10%后对成本-效果分析的结果并未影响,进一步验证维生素B12组方案在疗效相当的情况下具有极好的、稳定的药物经济学价值。

综上所述,维生素B12注射液、甲钴胺注射液及注射用腺苷钴胺注射足三里治疗均能改善DSPN患者临床症状,提高神经传导速度,且效果相当;其中维生素B12注射液具有较好的、稳定的药物经济学价值。