血清PODXL、UMOD和尿mALB/Cr比值在妊娠期高血压疾病患者发生肾损伤中的诊断价值

施文娟,沈春艳,徐常恩

复旦大学附属妇产科医院产科,上海 200090

妊娠期高血压疾病(HDCP)是一种妊娠期特有的疾病,其发病率为5%～10%,严重影响母婴的健康,是导致产妇死亡的第2大原因[1]。随着病情的不断发展,会造成脏器损伤,其中肾损伤最为常见,目前判断肾损伤常用的指标为肾小球滤过率(GFR)和尿微量蛋白(mALB),但这些指标的灵敏度较低,出现异常时已经有60%～70%肾单位出现损伤,因此选择灵敏度高的血液指标成为学者们研究的热点[2]。24 h蛋白尿诊断早期肾损伤具有较高的灵敏度和特异度,但患者对留取24 h尿液的依从性差,且检测时间长,易受到运动、尿路感染和高血压等多种因素影响,因此目前学者们大多认可采用随机mALB/尿肌酐(Cr)比值(mALB/Cr)来替代24 h尿蛋白[3]。足细胞是肾小球脏层的重要组成部分,也在尿液的形成中具有重要作用,足糖萼蛋白(PODXL)是判断足细胞损伤的重要标志物,也对判断肾损伤具有较高的临床价值[4];尿调节素(UMOD)是一种广泛存在于尿液中的抗炎蛋白,与多种肾病的形成具有密切联系,近年来对肾损伤有较高的诊断价值[5]。本研究探讨了PODXL、UMOD水平和mALB/Cr比值在HDCP患者发生肾损伤的诊断价值,以期为临床诊疗提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1月至2022年12月在本院诊治的129例HDCP患者作为HDCP组,年龄24～35岁,平均(30.58±1.55)岁;孕周28～40周,平均(30.47±1.44)周;孕次1～3次,平均(1.58±0.25)次;根据HDCP的诊断和分类标准[6]将HDCP患者分为妊娠期高血压组(51例)、子痫前期组(43例)和子痫组(35例);根据24 h尿蛋白定量水平将HDCP患者分为非肾损伤组(<0.3 g,80例)和肾损伤组(0.3～2.0 g,49例)。另选取同期在本院体检的65例健康孕妇作为健康对照组,年龄24～35岁,平均(30.18±1.89)岁;孕周28～40周,平均(30.40±1.55)周;孕次1～3次,平均(1.69±0.34)次。纳入标准：HDCP患者均符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》[6]中的相关诊断标准;均为单胎妊娠。排除标准：有原发性高血压、肾病、糖尿病和重度贫血等病史者;服用影响肾脏功能药物者;智力下降或者有精神性疾病者;合并肝炎、结核病和肺炎等急、慢性感染性疾病者。HDCP组和健康对照组研究对象的年龄、孕周和孕次比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象均签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核通过(批号：fckyy-2020-0067)。

1.2方法

1.2.1血液标本留取和检测 HDCP组入院后第2天和健康对照组于体检当天抽取空腹肘静脉血约5 mL,在室温下静置5 min后,以3 000 r/m的速度离心4 min,离心半径为15 cm,取上层血清放置于—80 ℃的冰箱中待测。采用酶联免疫吸附试验测定血清PODXL和UMOD水平。

1.2.2尿液标本的留取和检测 HDCP组入院后第2天和健康对照组体检当天收集清晨中段尿液5 mL,放置于试管中,离心,将上清液封存在冷冻试管中。采用免疫比浊法测定mALB水平,采用酶法测定Cr水平,采用脲酶法测定尿素氮(BUN)水平;检测仪器采用自动生化分析仪(日立,型号：7600)。并通过MDRD公式计算出GFR。

1.2.3观察指标 (1)观察HDCP组和健康对照组血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值变化;(2)HDCP患者发生肾损伤的影响因素;(3)血清PODXL、UMOD水平和mALB/Cr比值对HDCP患者发生肾损伤的诊断价值。

2 结 果

2.1HDCP组和健康对照组血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值比较 HDCP组血清PODXL和UMOD水平低于对照组,而尿mALB/Cr比值高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 HDCP组和健康对照组血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值比较

2.2妊娠期高血压组、子痫前期组、子痫组血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值比较 子痫组血清PODXL和UMOD水平明显低于子痫前期组和妊娠期高血压组,且子痫前期组低于妊娠期高血压组,差异均有统计学意义(P<0.05);子痫组的尿mALB/Cr比值明显高于子痫前期组和妊娠期高血压组,且子痫前期组高于妊娠期高血压组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 妊娠期高血压组、子痫前期组、子痫组血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值比较

2.3肾损伤组和非肾损伤组患者的临床资料比较 肾损伤组血清Cr(sCr)、BUN水平和尿mALB/Cr比值明显高于非肾损伤组,而肾损伤组的GFR、PODXL和UMOD水平明显低于非肾损伤组,差异均有统计学意义(P<0.01)。两组体质量指数(BMI)和尿量比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。 见表3。

表3 肾损伤组和非肾损伤组患者的临床资料比较

2.4HDCP患者发生肾损伤的多因素Logistic回归分析 以HDCP患者是否发生肾损伤为因变量(肾损伤=1,非肾损伤=0),以表3中差异由统计学意义的指标作为自变量(各指标按HDCP患者的平均值为临界值进行赋值：sCr≥55.14 μmol/L=1,<55.14 μmol/L=0;BUN≥9.86 mmol/L=1,<9.86 mmol/L=0;GFR≥82.89 mL/min=1,<82.89 mL/min=0;PODXL≥11.16 ng/mL=1,<11.16 ng/mL=0);UMOD≥176.13 mg/L=1,<176.13 mg/L=0;mALB/Cr比值≥6.28=1,<6.28=0)进行多因素Logistic回归分析,结果显示,血清PODXL<11.16 ng/mL和UMOD<176.13 mg/mL,尿mALB/Cr比值≥6.28是HDCP患者发生肾损伤的危险因素(P<0.01)。见表4。

表4 HDCP患者发生肾损伤的多因素Logistic回归分析

2.5血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值单独及联合检测对HDCP患者发生肾损伤的诊断价值 以肾损伤组作为阳性标本,非肾损伤组作为阴性标本进行ROC曲线分析,结果显示,血清PODXL、UMOD和尿mALB/Cr比值单独检测诊断HDCP患者发生肾损害的曲线下面积(AUC)分别为0.730、0.781、0.783。以3项指标建立方程：Y=-0.23×XPODXL-0.03×XUMOD+1.13×XmALB/Cr比值-0.47。ROC曲线分析结果显示,血清PODXL、UMOD和尿mALB/Cr比值联合检测诊断HDCP患者发生肾损伤的灵敏度为89.8%,特异度为81.2%,AUC为0.906,明显高于PODXL(Z=3.828,P<0.001)、UMOD(Z=3.576,P<0.001)和mALB/Cr比值(Z=3.101,P=0.002)单独诊断的AUC,而3项指标单独诊断HDCP患者发生肾损伤的AUC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

图1 血清PODXL、UMOD和尿mALB/Cr比值单独及联合检测诊断HDCP患者发生肾损伤的ROC曲线

表5 血清PODXL、UMOD和尿mALB/Cr比值单独及3项指标联合检测对HDCP患者发生肾损伤的诊断价值

3 讨 论

HDCP主要为全身小血管痉挛和内皮功能障碍引起全身血液灌注障碍导致的病理生理改变。在内脏器官中肾脏对缺血、缺氧较为敏感,是HDCP患者最常见的受累器官,早期监测肾脏受损对于早期治疗具有重要的临床意义。本研究发现,HDCP组血清PODXL水平明显低于健康对照组(P<0.05),并且PODXL水平随着HDCP严重程度升高而降低,说明PODXL与HDCP严重程度有关,与相关文献报道血清PODXL是评估HDCP严重程度的指标的结果一致[7]。足细胞足突之间的蛋白质构成了肾小球滤过膜的最外层屏障,当足细胞发生空泡样改变而造成滤过屏障损伤,是引起肾损伤的重要机制,足细胞损伤在肾损伤中的价值逐渐受到学者们的重视[8]。糖萼结构起维持足细胞和壁层上皮细胞之间分隔的作用,是维持足突和缝隙隔膜结构的基础作用,对肾小球结构和功能维持具有重要作用[9]。PODXL是糖萼结构的标记蛋白与肾小球损伤具有密切关系,是作为足细胞损伤的特异性标志物[10]。本研究发现肾损伤组的血清PODXL水平明显低于非肾损伤组(P<0.01),且多因素Logistic回归分析发现血清PODXL<11.16 ng/mL是HDCP患者发生肾损伤的危险因素(P<0.01)。本研究ROC曲线分析结果显示,血清PODXL为12.28 ng/mL时诊断HDCP患者发生肾损伤的灵敏度为91.8%,特异度为50.0%,AUC为0.730,说明血清PODXL对HDCP患者发生肾损伤具有较高的诊断价值。

本研究结果显示,HDCP组血清UMOD水平明显低于健康对照组(P<0.01),并且UMOD水平随着HDCP严重程度升高而降低,说明UMOD是评估HDCP严重程度的指标。UMOD是一种糖蛋白,由640个氨基酸组成,在肾小管髓袢和远曲小管细胞合成和释放,在尿液中呈一定表达水平[11]。本研究结果显示,肾损伤组血清UMOD水平明显低于非肾损伤组(P<0.01),且多因素Logistic回归分析结果发现血清UMOD<176.13 mg/mL是HDCP患者发生肾损伤的危险因素(P<0.01),与相关研究结果一致[12]。有研究表明,血清UMOD水平在评估肾脏的生理状态、预测肾功能不全方面的临床价值明显高于其他指标,在胰腺炎合并急性肾损伤的早期阶段血清UMOD水平明显降低,说明肾脏皮髓交接处肾小管出现明显损害,导致合成和释放UMOD出现明显降低,故认为血清UMOD是预测肾损伤的早期指标[12-13]。本研究ROC曲线分析结果显示,血清UMOD为172.55 mg/L时诊断HDCP患者发生肾损伤的灵敏度为93.9%,特异度为56.2%,AUC为0.781,说明UMOD对HDCP患者发生肾损伤具有较高的诊断价值,与相关文献报道血清UMOD是预测HDCP发生肾损伤的指标的结果一致[14],而对低于临界值的患者是否需要进一步临床处理,需要进一步研究。

本研究结果显示,HDCP组尿mALB/Cr比值明显高于健康对照组(P<0.01),并且mALB/Cr比值随着HDCP严重程度的升高而升高,说明尿mALB/Cr比值是评估HDCP严重程度的指标。mALB是早期评估肾脏损伤的重要指标,其为带负电荷的大分子蛋白,一般不能通过肾小球滤过膜,因此在尿液中含量很少。在肾脏受损的早期,肾小球的滤过膜通透性增加,在尿液中可以检测到少量的mALB[15]。Cr一直是用于监测肾脏功能的指标,由于其灵敏度较差,在sCr出现异常时往往肾脏已经损伤较重,故sCr在肾损伤的监测中具有一定的局限性。有研究证实mALB/Cr比值在诊断早期肾损伤方面明显优于BUN、Cr和尿常规等传统指标,可用于早期肾损伤的检测[16]。本研究显示肾损伤组尿mALB/Cr比值明显高于非肾损伤组(P<0.01),且多因素Logistic回归分析发现,尿mALB/Cr比值≥6.28是HDCP患者发生肾损伤的危险因素(P<0.01)。ROC曲线分析结果显示,mALB/Cr为6.74时诊断HDCP患者发生肾损伤的灵敏度为65.3%,特异度为83.7%,AUC为0.783,说明mALB/Cr比值在HDCP患者发生肾损伤中具有较高的诊断价值。另外,本研究还发现PODXL、UMOD和mALB/Cr比值联合诊断HDCP患者发生肾损伤的灵敏度为89.8%,特异度为81.2%,AUC为0.906,明显高于单项指标诊断的AUC,说明3项指标在诊断HDCP发生早期肾损伤方面具有一定的互补性,但其确切机制需要进一步研究。但由于本研究病例数较少,结果可能存在偏倚,今后将需要进一步扩大病例数进一步研究验证。

总之,血清PODXL、UMOD水平和尿mALB/Cr比值是评估HDCP严重程度的指标,3项指标联合检测对HDCP患者发生肾损伤具有较高的诊断价值。