尿神经丝轻链、高密度脂蛋白及载脂蛋白A1在脑梗死患者认知功能障碍中的作用和预测价值

马 莉 陈 阳 杜宇平 万 琦 许 岩

中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院神经内科，江苏无锡 214044

缺血性脑梗死是一种最常见的脑血管病，约占所有脑血管疾病的85%，是由于各种原因造成脑动脉闭塞，引起相应供血区域脑细胞缺血、缺氧、坏死，出现相应功能障碍。神经丝轻链（neuerofilament light chain，NfL）作为神经丝的一个亚单位，最近被认为是缺血性脑梗死后神经轴索损伤的标志物之一，对于缺血性脑梗死的诊治及病变机制研究均有潜在的应用价值[1-2]。脑卒中后的神经轴突损伤是其持续残疾的主要病理机制之一[3]。近期有不少研究表明，血浆NfL 与多种神经系统疾病相关，如缺血性脑梗死、脑梗死后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）、蛛网膜下腔出血、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病等[4-9]。目前中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院新开展了尿神经丝轻链（urine neuerofilament light chain，uNfL）检测，关于uNfL 与PSCI、血清高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和载脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）的相关性报道较少，其中HDL 和ApoA1既是评估血脂代谢异常的重要指标，也是影响缺血性脑梗死的重要因素。uNfL 可能与缺血性脑梗死的认知功能相关，是缺血性脑梗死发生认知功能障碍的预测指标；uNfL 可能与HDL 和ApoA1等血脂代谢指标相关，或可用于辅助防治缺血性脑梗死。为此，本研究拟考察uNfL 与PSCI、外周血HDL 和ApoA1的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2021 年1 月至2023 年1 月于中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院住院确诊的缺血性脑梗死患者89 例作为研究对象。根据简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）不同，将患者分为认知功能正常组（52 例）和认知功能障碍组（37 例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院医学伦理委员会审核批准（20230303）。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①符合缺血性脑梗死诊断标准[10]；②首次发病；③年龄≥18 岁；④所有受试者对治疗知情同意，并签署知情同意书。排除标准：①半年内患急性心肌梗死、周围血管闭塞性疾病、有严重创伤或重大手术；②既往存在酒精或药物中毒史；③合并严重的心、肺、肝和肾功能障碍；④合并蛛网膜下腔脑出血、帕金森综合征、阿尔茨海默病；⑤合并肿瘤、传染性或免疫疾病；⑥既往有认知功能下降病史；⑦存在意识障碍，依从性差，难以配合检查；⑧排尿障碍不能留取中段尿；⑨妊娠期或哺乳期女性。

1.3 观察指标及方法

1.3.1 辅助检查及血液指标 采集所有受试者的空腹外周血，采用全自动生化仪检测HDL 和ApoA1。无菌条件下收集清晨中段尿，2 h 内采用酶联免疫吸附试验法检测尿中的uNfL。

1.3.2 神经功能缺失程度评分 由同1 名经过培训的神经内科医师严格依据MMSE 的评分标准进行评分[11]。MMSE 评分≥24 分，表明患者的认知功能评分正常；MMSE 评分＜24 分，表明患者有不同程度的认知障碍。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；计数资料采用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；logistic 回归模型进行缺血性脑梗死患者认知功能障碍的影响因素分析，受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估缺血性脑梗死患者认知功能障碍的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组uNfL、HDL 和ApoA1 比较

认知功能障碍组uNfL 高于认知功能正常组，HDL和ApoA1 低于认知功能正常组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组uNfL、HDL 和ApoA1 比较（）

表2 两组uNfL、HDL 和ApoA1 比较（）

注uNfL：尿神经丝轻链；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：载脂蛋白A1。

2.2 缺血性脑梗死患者认知功能障碍的影响因素logistic 回归分析

多因素logistic 回归分析结果显示，uNfL、HDL、ApoA1均是缺血性脑梗死患者认知功能障碍的独立影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 缺血性脑梗死患者认知功能障碍的影响因素的logistic 回归分析

2.3 缺血性脑梗死患者认知功能障碍的预测价值分析

uNfL 灵敏度、特异度高于HDL 和ApoA1；uNfL的曲线下面积大于HDL 和ApoA1（P＜0.05）。见图2、表4。

uNfL：尿神经丝轻链；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：载脂蛋白A1；ROC：受试者操作特征。

表4 uNfL、HDL、ApoA1 对缺血性脑梗死患者认知功能障碍的预测价值

图2 uNfL、HDL、ApoA1对缺血性脑梗死患者认知功能障碍预测价值的ROC 曲线

3 讨论

NfL 是轴突中神经元细胞骨架的主要组成部分，在神经元上特异性表达。生理状态下，NfL 的表达较为稳定，在外周血和尿液的含量较少，几乎检测不到。NfL 是一种很有预测性的血清生物标志物，用于评价许多神经系统疾病，如外伤、神经系统退行性疾病[12-13]。研究显示，NfL 水平与认知功能障碍相关疾病密切关联，如NfL 水平与帕金森病患者的认知功能相关指标紧密相关，阿尔茨海默病患者中NfL 升高伴随淀粉样蛋白42（beta-amyloid 42，Aβ42）降低及p-tau 的升高，再如ALS 的运动神经元损害时血浆NfL 会升高，血浆水平升高基于血脑屏障破坏[14-16]。NfL 的升高并不是运动神经元变性所特有的，也来源于皮质和脊髓神经元的损伤[17]。

本研究结果显示，uNfL 越高，脑梗死患者的认知障碍也越高。中枢神经系统因缺血后皮质和神经元轴索受到破坏导致皮层认知功能障碍，当神经元损伤时，血浆NfL 和uNfL 均升高，NfL 在缺血性梗死6 个月内持续升高[18-19]。报道显示，血浆NfL 的水平在蛛网膜下腔出血的早期脑损伤阶段（early brain injury,EBI）即可升高，且与疾病的严重程度相关，EBI 血浆NfL越高，发病的死亡率也显著增高，提示血浆NfL 对于神经元损伤和神经元死亡有较高的预测性[20]。Harris等[21]检测显示，血浆NfL 和uNfL 呈现相似的诊断效能。但Singh 等[22]认为，与血浆NfL 比较，uNfL 表达辅助诊断多发性骨髓瘤等疾病的效能更高，uNfL 检出的阳性案例，但血浆NfL 未检出，与血浆NfL 比较，uNfL 在预测脑梗死的神经元损伤和认知功能障碍有一定优势。进一步，血脂代谢异常可引发动脉硬化，血液中的脂肪含量过高时，可沉淀在动脉内膜，刺激内膜纤维组织增生，诱导粥样斑块形成，缩小甚至堵塞管腔，久而久之造成脑梗死。HDL 对动脉粥样硬化保护功能包括促进动脉壁巨噬细胞的胆固醇流出的能力、抗氧化和抗炎作用，以及对内皮细胞的保护作用[23]；ApoA1存在于HDL中，是HDL 的主要载脂蛋白，有研究表明，其在大血管闭塞性脑梗死的大鼠模型中ApoA1存在血管保护作用[24]。本研究通过logistic 回归分析，uNfL、HDL、ApoA1被确定为缺血性脑梗死患者认知功能障碍的独立影响因素。且相较于HDL 和ApoA1，uNfL 在预测缺血性脑梗死患者的认知功能障碍方面具有更高的灵敏度、特异度和AUC 面积。类似的研究表明，脂质生物标记物水平与神经变性疾病ALS 存在因果关系，HDL 和ApoA1与ALS 的关联有助于症状前生物标志物的探索和治疗靶向性[25]。本研究也存在不足：①仅检测了单个时间点的生物样本，未能反映脑梗死发病过程uNfL、HDL 和ApoA1的动态变化；②样本量较小，难以避免结果存在偏倚性。

综上，uNfL、HDL 和ApoA1在缺血性脑梗死患者的认知功能障碍中均有重要的预测价值，尤其是uNfL。这为识别高风险患者、制订预防策略和评估治疗效果提供了重要的生物学依据。未来的研究应进一步探讨这些生物标志物与脑梗死、认知障碍之间的机制性关系，以及如何在临床实践中更好地利用这些标志物。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。