TSGF、Tpo-Ab、TSH在分化型甲状腺癌患者中的表达及意义

贾新琴,李文东,许开利

1.上海市崇明区长兴人民医院检验科,上海 201913;2.上海曲阳医院检验科,上海 200092;3.上海市崇明区长兴人民医院内分泌科,上海 201913

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤,近几十年来全球发病率逐步上升[1],其中分化型甲状腺癌(DTC)是具有侵袭性的癌症,5年死亡率为30%～50%[2]。尽管手术治疗和其他治疗方式能提高生存率,但由于其浸润性生长迅速及区域和远处扩散倾向导致DTC仍然是高致命性的恶性肿瘤[3]。因此,寻找与DTC有关的生物学指标,对于DTC临床研究有重要的意义。肿瘤特异性生长因子(TSGF)是免疫相关因子[4]。有研究表明,TSGF参与包括乳腺癌、胃癌、肾癌和鼻咽癌在内的多种癌症发生,且在不同癌症中具有不同的作用[5]。已有研究表明,甲状腺相关抗体,即抗甲状腺过氧化物酶抗体(Tpo-Ab)水平与甲状腺功能减退有关,且阳性表达Tpo-Ab的患者甲状腺功能减退发生率更高[6-7]。Tpo-Ab相关的免疫应答是甲状腺功能减退患者甲状腺细胞损伤的重要机制[8]。促甲状腺激素(TSH)分泌过多会导致甲状腺合成和分泌甲状腺激素增加,导致不同程度甲状腺毒症的临床表现,包括怕热、多汗症、心悸、消瘦、易激惹、睡眠障碍等[9]。TSH在甲状腺癌症组织中显著升高[10]。关于TSGF、Tpo-Ab、TSH在DTC中的研究甚少,因此本次研究通过对TSGF、Tpo-Ab、TSH在DTC中的表达状况进行分析,旨在研究其与临床病理特征和预后之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取上海曲阳医院2017年8月至2020年8月收治的96例DTC患者,以术中所取得的癌组织为DTC组,取其癌旁正常甲状腺组织为对照组。DTC患者中男56例,女40例,年龄60～76岁,平均(68.50±6.91)岁,体重指数(BMI)为(22.30±2.34)kg/m2;肿瘤最大径<2 cm的有54例,≥2 cm的有42例;按照肿瘤分期来分,Ⅰ～Ⅱ期50例,Ⅲ期46例;腺外浸润的有50例。纳入标准:(1)经过穿刺病理检测确诊为DTC的患者[11];(2)同意行甲状腺癌根治术的患者。排除标准:(1)合并其他系统性疾病的患者;(2)合并其他恶性肿瘤的患者;(3)合并其他免疫性疾病的患者;(4)心脏、肾脏、肝脏功能异常的患者。

1.2方法

1.2.1TSGF、Tpo-Ab、TSH水平检测 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测癌组织和癌旁正常甲状腺组织中TSGF、TSH水平,试剂盒货号分别为YZ-P64765(购自上海研尊生物科技有限公司)和ml001956(购自酶联生物科技有限公司)。采用荧光磁微粒免疫法检测组织中Tpo-Ab水平。重复三遍试验取其平均值。

1.2.2随访 DTC患者进行术后2年时间的随访,记录其生存情况,随访时间截至2022年8月或以患者死亡为终点事件。本次研究中生存患者有84例(生存组),死亡患者有12例(死亡组)。

2 结 果

2.1两组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比较 与对照组相比,DTC组的TSGF、Tpo-Ab、TSH水平显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比较

2.2TSGF、Tpo-Ab、TSH水平与临床病理特征之间的关系 不同性别、肿瘤最大径DTC组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);肿瘤分期Ⅲ期、发生腺外浸润的TSGF、Tpo-Ab、TSH水平显著高于肿瘤分期Ⅰ～Ⅱ期、未发生腺外浸润,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 TSGF、Tpo-Ab、TSH水平与临床病理特征之间的关系

2.3TSGF、Tpo-Ab、TSH与DTC患者临床病理特征之间的关系 分别以TSGF、Tpo-Ab、TSH的中位数为界限分为高水平组和低水平组。TSGF、Tpo-Ab、TSH水平与DTC患者的性别、肿瘤最大径无关(P>0.05),与肿瘤分期、腺外浸润有关(P<0.05)。见表3。

表3 TSGF、Tpo-Ab、TSH与DTC患者临床病理特征之间的关系[n(%)]

2.4TSGF、Tpo-Ab、TSH水平与DTC患者预后的关系 对患者进行术后2年时间的随访,TSGF、Tpo-Ab、TSH高水平组患者2年生存率(79.17%、79.17%、77.08%)分别显著低于低水平组(95.83%、95.83%、97.92%)(χ2=6.095、6.095、9.524,P=0.014、0.014、0.002)。见图1～3。

图1 TSGF水平与DTC患者预后的关系

图2 Tpo-Ab水平与DTC患者预后的关系

图3 TSH水平与DTC患者预后的关系

2.5生存组和死亡组两组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比较 与生存组相比,死亡组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平显著升高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 生存组和死亡组两组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平比较

2.6Cox回归分析影响DTC患者预后的危险因素 以DTC患者随访结束后的生存情况为自变量(死亡=1,存活=0),以肿瘤分期(Ⅰ～Ⅱ期=0,Ⅲ～Ⅳ期=1)、腺外浸润(是=1,否=0)、TSGF(高水平=1,低水平=0)、Tpo-Ab(高水平=1,低水平=0)、TSH(高水平=1,低水平=0)为自变量进行Cox回归分析。单因素Cox分析表明,肿瘤分期、腺外浸润、TSGF、Tpo-Ab、TSH是影响DTC患者预后的危险因素(P<0.05);多因素Cox回归分析显示,肿瘤分期、腺外浸润、TSGF、Tpo-Ab、TSH水平是影响DTC患者预后的危险因素(P<0.05)。见表5。

3 讨 论

有研究表明,90%的甲状腺癌为DTC[2],DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞,进程缓慢,患者的复发率高[12]。因此寻找与DTC相关的生物潜在标志物对于临床疾病的研究有重要价值。

TSGF是一种多肽,在肿瘤发生的早期存在于外周血中,参与癌症的发生和扩散,促进肿瘤及其周围组织中毛细血管的增殖[13]。已有研究表明,血清TSGF水平对各类肿瘤的早期诊断、预后以及对治疗结局的反应具有极好的临床价值[14]。大多数研究显示,血清TSGF与传统生物标志物或其他检测工具联合使用可提高诊断精度,TSGF水平与胰腺癌肿瘤分化程度相关[5]。在本次研究中,与对照组相比,DTC组TSGF水平显著升高,提示TSGF具有促进甲状腺癌变的作用。

放疗后,鼻咽癌患者发生甲状腺炎症,导致TG-Ab和Tpo-Ab水平增加,进而影响甲状腺激素的合成并导致甲状腺功能减退[15]。多数研究表明,Tpo-Ab可作为诊断自身免疫性甲状腺疾病的指标[16]。本次研究中,与对照组相比,DTC组的Tpo-Ab水平显著升高,说明Tpo-Ab高水平能促进DTC的发生。

据报道,TSH高水平患者弥漫性或结节性甲状腺肿大的发生率约为70%[17]。TSH患者甲状腺毒症的临床表现多为轻至中度,通常与激素水平不一致,它很少伴有自身免疫性甲状腺疾病的表现,如眼睛突出、黏液性水肿和甲状腺毒性症状,如心房颤动和心力衰竭[18]。TSH在促甲状腺激素释放激素(TRH)、生长激素、多巴胺和甲状腺激素的调节下在垂体中分泌,遵循具有小爆发的昼夜模式[19]。肿瘤细胞中TSH分泌紊乱可能是由于产生TSH的功能特性改变[20]。本次研究中,与对照组相比,DTC组TSH水平显著升高,推测TSH高水平与DTC的发展有关。

肿瘤分期Ⅲ期、发生腺外浸润的DTC患者TSGF、Tpo-Ab、TSH水平显著高于肿瘤分期Ⅰ～Ⅱ期、未发生腺外浸润患者,提示TSGF、Tpo-Ab、TSH水平与DTC患者临床病理特征有关。TSGF、Tpo-Ab、TSH高水平组患者2年生存率分别显著低于低水平组;与生存组相比,死亡组TSGF、Tpo-Ab、TSH水平显著升高,进一步表明TSGF、Tpo-Ab、TSH与DTC预后相关。多因素Cox回归分析显示,肿瘤分期、腺外浸润、TSGF、Tpo-Ab、TSH水平是影响DTC患者预后的危险因素,提示TSGF、Tpo-Ab、TSH有成为DTC预后评估指标的可能。

综上所述,DTC组织中TSGF、Tpo-Ab、TSH水平增加,与患者预后有关。但本次研究的样本量较少,后续会加大样本数量深入研究。