妊娠糖尿病孕妇血清SOX5和GLUT4表达水平与糖脂代谢和妊娠结局的关系

房 莹,龚丽云,白利颖

首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科,北京100020

妊娠期糖尿病(GDM)是一种常见的妊娠期慢性疾病,危害着全世界数百万妊娠期女性的健康[1]。GDM与母婴不良结局相关,如妊娠期高血压、羊水过多、巨大儿、胎儿生长受限、子宫内胎儿死亡、胎儿畸形等[2]。因此,世界范围内越来越多的研究关注于确定GDM患者妊娠结局的有效指标,这可能有助于预防和治疗GDM。葡萄糖转运体4(GLUT4)是糖代谢胰岛素信号通路中的效应因子之一[3-4]。有研究表明,GLUT4介导的葡萄糖摄取受限是胰岛素抵抗(IR)的主要潜在机制[5-6]。SOX5是性别决定区Y-box(SOX)家族中的转录因子,参与多种细胞过程,包括细胞生长、细胞凋亡、细胞周期、细胞衰老和代谢[7]。此外,SOX5已被发现参与促进2型糖尿病患者的葡萄糖代谢[8]。CHEN等[9]研究发现SOX5通过调节GLUT4的启动子活性来发挥糖酵解作用。因此,本研究旨通过检测GDM患者血清SOX5和GLUT4的表达水平,并探讨二者与GDM患者妊娠结局的关系,以期为临床预防和改善妊娠不良结局提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1月至2023年3月本院收治的154例GDM患者为研究对象,并将其归为GDM组,年龄24～35岁,平均(26.53±4.77)岁,分娩孕周为37～40周,平均(38.67±0.75)周。根据妊娠结局分为不良妊娠结局组(59例)和正常妊娠结局组(95例)。同期纳入临床资料相匹配的来本院产检的健康妊娠期女性150例为对照组,年龄24～35岁,平均(26.44±5.05)岁,分娩孕周为37～41周,平均(38.85±0.80)周。GDM组和对照组年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准:(1)经口服糖耐量试验诊断为GDM的妊娠期妇女,符合GDM诊断标准[10];(2)单胎妊娠;(3)研究对象在入组一周内未使用糖代谢药物;(4)完整的医疗资料。排除标准:(1)妊娠前糖尿病、恶性肿瘤;(2)既往有流产史;(3)遗传性糖尿病家族史;(4)B超诊断胎儿先天性畸形;(5)患有其他妊娠并发症、内科或外科疾病(如特定的精神疾病、高血压、免疫性疾病、肝脏和肾脏疾病);(6)使用过胰岛素或降糖药物治疗。本研究经本院伦理委员会批准通过。

1.2方法

1.2.1标本采集 所有受试者均于孕后24～28周进行产检时,抽取清晨空腹静脉血5 mL,2 432×g(20 ℃)离心处理10 min,取上层血清置于EP管内,于-80 ℃下保存待测。

1.2.2SOX5和GLUT4表达水平检测 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清SOX5、GLUT4表达水平,实验步骤严格按照试剂盒说明进行。

1.2.3临床资料收集 妊娠期妇女临床信息包括年龄、体重、孕产史、孕前体重指数(BMI)、胎龄、收缩压、舒张压、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),妊娠结局与不良妊娠率。妊娠不良结局为:早产(妊娠28～37周);胎膜早破(分娩前子宫颈口进行性下降;宫颈管消失和胎位不正下降);羊水过多(产前超声检查腹腔最大袋深≥8 cm或产后羊水量>2 000 mL);胎儿窘迫(10 min平均胎心率>180次/分或<120次/分);胎儿发育异常(体重<2 500 g为发育不良,体重>4 000 g为巨大儿)。

2 结 果

2.1两组血清SOX5和GLUT4水平比较 GDM组患者血清GLUT4表达水平低于对照组,SOX5表达水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组血清SOX5和GLUT4表达水平比较

2.2两组糖脂代谢指标表达水平比较 与对照组比较,GDM组妊娠期女性血清TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR水平均升高,HDL-C表达水平下降,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组糖脂代谢指标表达水平比较

2.3GDM患者血清SOX5和GLUT4表达水平与糖脂代谢指标的相关性 GDM患者血清SOX5表达水平与TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR呈正相关,与HDL-C表达水平呈负相关,GLUT4表达水平与TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR呈负相关,与HDL-C表达水平呈正相关,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4GDM患者不同妊娠结局妊娠期妇女血清SOX5和GLUT4表达水平比较 不良妊娠结局组患者血清GLUT4表达水平低于正常妊娠结局组,SOX5表达水平高于正常妊娠结局组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同妊娠结局妊娠期妇女血清SOX5和GLUT4表达水平比较

2.5GDM患者不良妊娠结局的单因素分析 两组研究对象年龄、孕产史、孕前BMI、确诊时孕周、分娩时孕周比较,差异均无统计学意义(P>0.05);不良妊娠结局组妊娠期女性TC、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR表达水平均高于正常妊娠结局组,HDL-C表达水平低于正常妊娠结局组,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 GDM患者不良妊娠结局的单因素分析或n(%)]

2.6GDM患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析 以GDM患者发生不良妊娠结局为因变量(未发生=0,发生=1),将表5中单因素分析中有统计学意义的变量及GLUT4、SOX5作为自变量进行Logistic回归分析,分析结果显示,SOX5、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR均是影响不良妊娠结局发生的危险因素,GLUT4、HDL-C是影响不良妊娠结局发生的保护因素(P<0.05),见表6。

表6 GDM患者不良妊娠结局的多因素Logistic回归分析

2.7血清SOX5和GLUT4表达水平对GDM患者不良妊娠结局的预测价值 ROC曲线分析结果显示,血清SOX5和GLUT4表达水平预测GDM患者不良妊娠结局的曲线下面积(AUC)分别为0.871(95%CI:0.807～0.919)、0.884(95%CI:0.822～0.930),截断值分别为2.50 μg/L、7.25 ng/mL,灵敏度分别为88.14%、74.58%,特异度分别为74.74%、88.42%,血清SOX5和GLUT4表达水平联合预测的AUC为0.940(95%CI:0.889～0.972),灵敏度为74.58%,特异度为96.84%。见图1。与血清SOX5和GLUT4单独指标比较,SOX5联合GLUT4预测GDM患者不良妊娠结局的AUC显著升高(Z=2.779,P=0.006,Z=2.418,P=0.016)。

图1 血清SOX5和GLUT4水平诊断GDM患者不良妊娠 结局的ROC曲线

3 结 论

GDM可给妇女及其婴儿带来一些短期和长期的疾病,已引起全社会越来越多的关注[11]。与糖尿病类似,GDM的发生有多种机制,包括β细胞功能障碍、胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、糖代谢、肠道微生物群失调和氧化应激。由于这种复杂性,临床上目前对这种疾病的发病机制的了解仍然有限[12]。寻找灵敏指标用于预测GDM患者妊娠结局,对指导治疗及改善妊娠结局,降低不良妊娠结局发生率具有重要临床指导价值。

GLUT4由SLC2A4编码,是对胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体,主要在脂肪组织和横纹肌中表达,在肝脏、海马和其他组织中表达较少[13-14]。GLUT4的异常表达和细胞内转运的障碍是导致胰岛素抵抗发生的原因[15]。赵洁等[16]研究表明胎盘组织GLUT4低表达水平是GDM发生的危险因素。本研究中GDM患者血清GLUT4表达水平下降,且在不良妊娠结局患者中的表达水平低于正常妊娠结局患者,提示GLUT4可作为GDM患者妊娠结局的预测指标。GDM患者血清GLUT4表达水平与HOMA-IR呈负相关,提示说明IR随着GLUT4表达水平降低而加重。原因可能是GDM患者发生IR后抑制了GLUT4的转位功能,不能较好地协助葡萄糖转运,导致IR进一步加重[17]。推测GLUT4与妊娠结局有关的主要原因是糖脂代谢异常。GDM患者的葡萄糖代谢异常和长期高糖环境下的高胰岛素水平激活了氨基酸转移系统,大大增加了蛋白质的合成能力。然而,脂肪分解能力下降,导致大量的脂肪和葡萄糖在胎儿组织中堆积,导致新生儿各种发育障碍。同时,由于母亲和胎儿之间子宫的高渗透性,他们的血糖水平可能会随着母亲的增加而增加。高血糖的刺激会破坏血管壁,引起痉挛。胎盘的毛细血管狭窄导致血管腔变窄,从而大大降低血液动力学,造成胎儿供血不足,从而影响胎儿的健康发育[18]。ROC曲线分析表明,GDM患者的GLUT4表达水平对预测不良妊娠结局具有一定的灵敏度和特异度,提示未来的临床试验可以通过检测GLUT4的水平来确定妊娠结局,以尽早进行保护性干预。

SOX家族是一类重要的转录因子,在细胞生长与凋亡、细胞周期、转移、上皮向间充质转化、代谢、肿瘤发生的生理病理进展等方面发挥重要作用[19]。SOX5是SOX家族的重要成员,能够与DNA或调控蛋白联合调控靶基因表达,在调节胚胎发育和决定细胞命运方面起着关键作用[20]。据报道,SOX5与多种癌症的生理和病理过程有关,包括乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌和肝细胞癌[21]。然而,SOX5在GDM中的作用尚未被确定。本研究中GDM患者血清SOX5表达水平显著高于健康妊娠期女性,且不良妊娠结局的患者血清SOX5表达水平显著高于正常妊娠结局妊娠期妇女,提示SOX5表达水平升高对不良妊娠结局的发生具有重要调节作用,可能通过与GLUT4相互作用,共同参与疾病发展,但其具体作用机制尚需进一步研究。本研究通过多因素Logistic回归分析结果得到SOX5、TG、LDL-C、FBG、FINS、HOMA-IR均是影响不良妊娠结局发生的危险因素,GLUT4、HDL-C是影响不良妊娠结局发生的保护因素,提示临床可对上述因素进行密切监测,针对异常GDM妊娠期女性及时制订和采取预防措施,以避免不良结局的发生。ROC曲线显示,血清SOX5表达水平预测GDM患者不良妊娠结局的AUC为0.871,SOX5与GLUT4二者联合预测GDM患者发生不良妊娠结局的AUC为0.940。这表明二者联合检测具有较好的诊断效能,二者可作为预测GDM妊娠期妇女发生不良妊娠结局的血清学指标。

综上所述,在GDM患者血清GLUT4表达水平降低,SOX5表达水平升高,二者均为影响GDM患者不良妊娠结局发生的重要因素,联合检测二者在GDM患者血清中的表达水平有望成为预测不良妊娠结局发生的血清标志物,具有较高的检测价值。目前的研究确实存在一定的局限性。由于实验人群相对较少,无法对其他类型的高危妊娠进行有效的数据分析。今后将对受试者进行更详细的随访,并增加受试者数量,以获得尽可能好的实验结果。