血清Hcy、TBIL联合SUA检测对首发缺血性脑卒中及不良预后的预测价值*

王 鹏,吕凤华,时兴华,白 银

山东大学齐鲁医院德州医院神经内科,山东德州 253000

脑卒中是由于脑部供血动脉破裂、狭窄或血管出血阻塞导致的脑供血不足和脑组织坏死[1-2],具有高复发率(约14.50%[3])、高病死率(122/10万[4])、高致残率(1年累计致残率17.60%[5])的特点。近年来,我国脑卒中的总体发病率得到了控制,但是缺血性脑卒中发病率持续升高,年均增长率为3.39%,我国已成为全球缺血性脑卒中发生风险最高的国家[6-7]。对缺血性脑卒中的早期筛查和预后评估是降低致残率和致死率的关键,但是脑卒中的发病机制复杂,目前尚缺乏统一的评价指标。近年来,血清同型半胱氨酸(Hcy)、总胆红素(TBIL)、血尿酸(SUA)等指标与缺血性脑卒中的关联性得到了揭示[8-10],但是现有报道中单一指标预测的局限性较大,而多指标联合诊断对缺血性脑卒中的诊断效能有待提升[11-12]。本研究拟探讨血清Hcy、TBIL和SUA联合检测对首发缺血性脑卒中(FIS)和不良预后的预测价值,为FIS的临床治疗和康复管理提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究为回顾性分析,选取2020年1月至2021年7月在本院神经内科住院治疗的210例FIS患者作为观察组,根据预后情况分为预后良好组167例和预后不良组43例,其中预后良好组中男103例,女64例,平均年龄(61.22±9.86)岁;预后不良组中男27例,女16例,平均年龄(62.49±10.14)岁。另选择同期本院健康体检者210例作为对照组,其中男115例,女95例,平均年龄(62.66±7.78)岁。各组性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究已通过本院医(伦理委员会审查,伦理审批号:20210100)。

1.2纳排标准 纳入标准:(1)符合2018版《中国急性缺血性脑卒中诊断标准》[13]中缺血性脑卒中的诊断指标并经CT或MRI等影像学检查确诊;(2)患者18～80岁且首次发病;(3)从发病到入院时间不超过3 d;(4)患者及其家属对本研究知情同意。排除标准:(1)既往脑血管或中枢神经系统病史;(2)合并影响血清Hcy、TBIL和SUA水平的疾病(如严重的自身免疫性疾病、恶性肿瘤、甲状腺功能异常等);(3)意识障碍;(4)患者资料缺失。

1.3血清指标检测

1.3.1血清样本预处理 观察组患者入院后次日清晨空腹状态下采集上肢静脉血5 mL,对照组于体检当天早晨采集空腹上肢静脉血5 mL,抗凝管采血后常温下静置60 min,3 500 r/min离心10 min,收集上层血清作进一步检验。

1.3.2血清Hcy、TBIL和SUA水平测定 血清Hcy水平参照酶循环法测定(批号:AUZ1359),血清TBIL的测定采用重氮盐法(批号:AUZ0926),SUA水平的测定采用尿酸酶-过氧化物酶法(批号:AUZ1224),检测试剂盒均采购自山东国药器械,所有操作步骤均参照试剂盒说明书执行,应用贝克曼AU5800全自动生化分析仪测定血清Hcy、TBIL和SUA水平。

1.4预后资料 通过随访记录收集FIS患者出院后1个月时的致残和复发情况,FIS患者出院后3个月的预后情况使用改良Rankin量表(mRS)评估。mRS由 SWIETEN等[14]在mRS的基础上修订完善,从身体功能、独立活动能力和日常生活参与能力等方面评价患者的预后状况,是目前应用最为普遍的脑卒中预后评价工具。既往研究多应用mRS评价随访3个月时的预后效果[15-17]。本研究根据mRS评分标准[18-19],将FIS患者分为预后良好组(mRS评分≤2分)和预后不良组(mRS评分≥3分)。

2 结 果

2.1观察组和对照组一般资料比较 观察组与对照组的性别、年龄、体重指数(BMI)、抽烟史、饮酒史等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 观察组与对照组基本资料比较或n(%)]

2.2观察组和对照组血清Hcy、TBIL和SUA水平比较 分析结果显示,观察组的血清Hcy和SUA水平均高于对照组,且观察组血清TBIL水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 观察组与对照组血清Hcy、TBIL和SUA比较[M(P25～P75)或

2.3血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS发生的影响分析 为进一步探讨血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS发生的影响,以血清Hcy、TBIL和SUA水平等具有组间差异的血清指标为自变量,以FIS发生(赋值为1)/未发生(赋值为0)为因变量构建多因素Logistic回归模型。分析结果显示,血清Hcy(OR=1.070,95%CI:1.018～1.123)和SUA(OR=1.004,95%CI:1.002～1.007)水平升高是FIS发生的危险因素(P<0.01),而血清TBIL(OR=0.951,95%CI:0.920～0.984)水平升高是FIS发生的保护因素(P<0.01)。Logistic回归结果见表3。

表3 血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS发生的影响

2.4血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS的诊断价值 ROC曲线分析结果显示,3项指标联合诊断FIS的AUC为0.835(95%CI:0.789～0.875),截断值为0.641(μmol/L),特异度为78.00%,灵敏度为76.56%。且联合诊断的效能优于血清Hcy(Z=7.453,P<0.01)、TBIL(Z=2.849,P<0.01)和SUA(Z=5.240,P<0.01)单独诊断。见表4。

表4 血清Hcy、TBIL和SUA水平联合检测对FIS的诊断效能分析

2.5血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS预后的影响分析

2.5.1FIS患者预后情况 患者出院后1个月,共有32例患者残疾,致残率15.24%,有31例患者复发,复发率为14.76%;患者出院后3个月,使用mRS评估FIS的预后情况,共有43例(20.48%)患者预后较差(mRS≥3分),167例(79.52%)患者预后良好(mRS<3分)。

2.5.2不同预后组血清Hcy、TBIL和SUA水平的比较 FIS致残患者的血清Hcy和SUA水平高于未致残患者,血清TBIL水平低于未致残患者,组间差异均具有统计学意义(P<0.05)。FIS患者(复发vs.未复发)和(mRS评分≥3vs.mRS评分<3分)等预后事件的组间Hcy、SUA水平比较也呈同样的趋势。见表5。

表5 不同预后组血清Hcy、TBIL和SUA比较

2.5.3血清Hcy、TBIL和SUA水平对不同预后事件的影响 以血清Hcy、TBIL和SUA水平为自变量,以FIS预后情况为因变量构建多因素Logistic回归模型。因变量赋值如下:致残=1,未致残=0;复发=1,未复发=0;mRS评分≥3分定义为1,mRS评分<3分定义为0。

分析结果显示,血清Hcy、TBIL和SUA水平对脑卒中患者致残、复发和mRS评分≥3等预后情况均有显著影响(P<0.01),血清Hcy和SUA水平升高是预后不良的危险因素,血清TBIL水平升高是预后不良的保护因素。Logistic回归结果见表6。

表6 血清Hcy、TBIL和SUA水平对不同预后事件的影响

2.5.4血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS患者不良预后事件的预测效能 3项指标联合诊断对致残(AUC=0.859,95%CI:0.804～0.903)、复发(AUC=0.807,95%CI:0.747～0.858)、mRS≥3分(AUC=0.847,95%CI:0.791～0.893)等不良预后事件的预测效能较好,且显著优于单指标的预测效能(P<0.05)。见表7。

表7 血清Hcy、TBIL和SUA检测对不良预后事件的预测效能分析

3 讨 论

对比FIS患者和健康对照组的数据可以发现,FIS人群的血清Hcy和SUA水平明显升高,而血清TBIL水平明显降低,多因素Logistic分析进一步证明了血清Hcy和SUA升高是FIS的危险因素,而血清TBIL水平的上升是FIS的保护因素,这一现象与主流观点一致[8-10]。Hcy是甲硫氨酸向半胱氨酸转化过程中形成的一种中间氨基酸,血清中的高Hcy水平能够损伤血管内皮,影响低密度脂蛋白的氧化过程,促进血小板凝集和局部血栓的形成;此外,Hcy还能破坏中枢神经的血流调节功能,进一步促使脑血管发生闭塞或者狭窄,导致缺血性脑卒中的发生[21-22]。TBIL是体内血红素的主要代谢产物,是最有效的内源性抗氧化剂,可以抑制亚油酸和磷脂的氧化,并通过胆绿素还原酶[23]、血红素氧合酶[24]等途径发挥神经元保护作用,ZHONG等[25]和TANG等[26]的研究认为,血清TBIL水平和动脉粥样硬化、缺血性脑部损伤呈现显著的负相关关系,本研究也发现了类似现象。SUA是嘌呤代谢的终末产物,SUA升高主要由核酸代谢增加和排泄减少引起,与Hcy类似,高SUA可损伤血管内皮,刺激血管平滑肌的增殖,促使脂质过氧化和血小板凝集,加速局部血栓和缺血性脑卒中的发生和发展[27-28]。

考虑到血清Hcy、TBIL和SUA水平与局部血栓和缺血性脑卒中的密切关系,因此笔者在研究开始前假设血清Hcy、TBIL和SUA水平联合检测具有识别FIS风险的可能性。研究结果提示血清Hcy、TBIL和SUA水平对FIS具有一定的诊断价值,但是Hcy诊断FIS的灵敏度和SUA诊断FIS的特异度均有待提升。目前,血清Hcy、TBIL和SUA对FIS的单指标诊断结果波动幅度大,容易受到环境变化和背景噪声影响,诊断效能受到了限制[8,29-31]。这是由于Hcy受到遗传、营养、肾功能、药物等多因素的影响,导致Hcy水平在健康人群中存在较大的波动,从而降低了Hcy对FIS的灵敏度,而SUA与多种疾病状态相关(如痛风、肾结石、代谢综合征等),会导致SUA对FIS的误判。血清Hcy、TBIL和SUA水平联合诊断平衡了不同指标对FIS的变异程度,故其AUC、灵敏度和特异度均显著优于单指标诊断,为临床上FIS的诊断和评估提供了新的途径。在张丽等[32]的报道中,血清TBIL和SUA被用于老年缺血性脑卒中患者的联合诊断。张振帅等[33]的报道评价了血清Hcy联合其他指标对青年缺血性脑卒中的诊断效果,均发现多指标联合诊断能取得更好的灵敏度、特异度,本研究结果与上述报道结果一致[33],且血清Hcy、TBIL和SUA三者联合诊断的效能高于现有报道。

缺血性脑卒中患者的预后评估是现阶段的研究热点和难点,尽管杜鹃等[34]揭示了血清Hcy、TBIL和SUA与脑梗死严重程度之间的潜在关系,但是目前尚缺乏相关的定量研究。本研究中,复发、残疾和mRS评分≥3等预后不良的患者均被发现有血清Hcy、SUA水平的上升和血清TBIL水平的降低,提示血清Hcy、TBIL和SUA不仅与FIS的发生相关,还可能与其进展、复发等预后情况相关。进一步的Logistic回归分析证实了患者的预后情况受到了血清Hcy、TBIL和SUA水平的影响,因此,血清Hcy、TBIL和SUA水平的联合检测也具有评估FIS患者预后情况的潜在价值。ROC曲线分析结果显示,血清Hcy和TBIL预测致残、复发、mRS≥3分等不良预后事件的特异度较高,但是灵敏度较低,而血清SUA预测不良预后事件的灵敏度较Hcy和TBIL有所改善,但是特异度较低,单一指标对不良预后的预测效能有待提升。这可能与以下因素有关:(1)Hcy和TBIL与FIS患者的不良预后事件之间可能存在非线性或阈值效应,即只有当它们超过某个水平时才会增加风险。这样就会导致一些Hcy和TBIL水平较低但仍然发生不良预后事件的患者被漏诊,从而降低灵敏度。(2)SUA与FIS患者的不良预后事件之间可能存在混杂因素,SUA水平可能受到肾功能、药物、饮食等因素的影响,而这些因素也可能与不良预后事件有关,从而降低特异度。(3)此外,Hcy、TBIL和SUA作为单一的生化指标,不能充分反映FIS患者的整体预后,因为FIS是一种复杂的多因素疾病,受到遗传、环境、生活方式等多方面的影响。因此,使用多种生化指标或结合临床特征进行综合评估,可能会提高预测的准确性和可靠性。本研究发现3项指标联合检测评估复发、残疾和mRS评分≥3等不良预后事件的AUC值均超过0.7,诊断效能显著改善,因此血清Hcy、TBIL和SUA水平的联合检测对FIS患者的预后管理具有一定的指导价值。

本研究有一定的局限性:(1)本研究为单中心研究,结论的代表性有待提升,同时不同的FIS患者的临床干预方式不一致,无法排除其对患者预后和各检测指标的影响;(2)随访时间较短,未收集到足够的样本量以对患者死亡这一不良预后情况进行分析;(3)本研究中致残、复发等预后事件的ROC曲线分出现了高特异度、低灵敏度现象,尽管这一现象在多指标联合检测时得到了校正,但是在实际诊断过程中仍然会造成潜在的偏倚风险,这可能与本研究样本量较小有关,需要大样本量、多中心的长期研究以进一步确定最佳截断值、提升预测效能。

综上所述,血清Hcy和SUA水平在FIS患者中异常升高,而血清TBIL水平异常降低,血清Hcy、TBIL和SUA是FIS发生及预后不良的影响因素,且三者的联合检测在FIS诊断和预后评估中具有较好的指导意义。