血清SFRP-4在2型糖尿病肾病患者不同病理阶段的表达水平及对预后的预测价值*

洪海娟,郑 峰,戴静华,臧秀娟

上海交通大学医学院附属松江医院肾内科,上海 201600

2型糖尿病(T2DM)是常见的慢性代谢疾病[1],发病率较高且常伴随多种并发症[2]。2型糖尿病肾病(T2DKD)是T2DM常见的并发症之一,随着病情发展可导致终末期肾病甚至死亡,严重威胁着患者的生命安全[3]。因此,寻找可影响T2DKD病理发展的相关指标,并探究T2DKD患者预后的影响因素是意义重大的。

分泌型卷曲相关蛋白-4(SFRP-4)是分泌型卷曲蛋白家族的重要成员[4]。有研究显示[5],SFRP-4与肥胖、糖尿病、动脉硬化等多种代谢性疾病的发生存在密切关系。另有研究显示[6],SFRP-4可能在糖尿病肾病的发生发展中也扮演重要角色,但目前有关该内容的研究较少。对此,本研究通过探究血清SFRP-4在T2DKD患者不同病理阶段的表达水平,并分析其对患者预后的预测价值,以期为临床治疗提供相应参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2022年1月于本院就诊的140例T2DKD患者为T2DKD组,年龄42～80岁,平均(59.12±3.18)岁。纳入标准:(1)符合T2DKD的诊断标准[7];(3)临床资料完整。排除标准:(1)合并其他肾病者;(2)甲状腺功能异常者;(3)合并恶性肿瘤者;(4)精神障碍者。另选择同期于本院就诊的140例单纯2型糖尿病(T2DM)患者为T2DM组,年龄39～78岁,平均(58.93±3.26)岁。并选择同期于本院体检的140例健康者为对照组,年龄40～79岁,平均(59.06±3.04)岁。本研究所有患者或家属均知情且同意并签署知情同意书。

1.2临床资料收集 通过电子病历收集患者的临床资料,包括性别、年龄、体重指数(BMI)。患者禁食12 h采集外周血标本5 mL,3 000 r/min离心15 min分离患者血清,检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、白蛋白(Alb)、尿酸(UA),采用酶联免疫吸附试验方法测定血清SFRP-4表达水平,采用胶乳增强免疫比浊法测定尿β2-微球蛋白(β2-MG)。

1.3随访情况 以确诊T2DKD后第1天为起始时间,对T2DKD患者进行1年随访,以随访期间患者发生心血管疾病、终末期肾脏病、死亡为预后不良,以存活、未发生心血管疾病、终末期肾脏病为预后良好。

2 结 果

2.13组一般资料及生化指标比较 比较3组的一般资料及生化指标可知,3组在FPG、HbA1c、Scr、BUN、Alb、UA、尿β2-MG和SFRP-4比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 3组一般资料及生化指标比较[n(%)或

2.2不同肾损伤程度T2DKD患者一般资料及生化指标比较 比较不同肾损伤程度T2DKD患者一般资料及生化指标可知,随着肾损伤程度的增加,T2DKD患者T2DM病程、FPG、HbA1c、Scr、BUN、UA、尿β2-MG和SFRP-4逐渐增高(P<0.05),Alb逐渐降低(P<0.05),见表2。

表2 不同肾损伤程度T2DKD患者一般资料及生化指标比较[n(%)或

2.3预后不良的单因素分析 相比于预后良好组,预后不良组患者T2DM病程较长,FPG、HbA1c、Scr、BUN、UA、尿β2-MG和SFRP-4水平较高,差异有统计学意义(P<0.05),Alb水平较低,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 预后不良的单因素分析或n(%)]

2.4预后不良的多因素分析 将单因素分析中筛选出的因素作为自变量并进行赋值,其中连续变量以中位数为边界值进行二分类,是预后情况(预后不良=1,预后良好=0)为因变量。多因素Logistic回归分析显示,FPG、Scr、BUN、尿β2-MG和SFRP-4是T2DKD患者预后不良的独立危险因素(P<0.05),见图1。

图1 预后不良的多因素分析森林图

2.5血清SFRP-4与2型糖尿病合并肾病患者预后的相关性 采用4个节点的 RCS 模型分析血清SFRP-4与T2DKD患者预后不良的关系,以SFRP-4为横轴,预测OR值为纵坐标,上下虚线代表 95%CI。随着SFRP-4表达水平的增高,T2DKD患者预后不良的风险逐渐升高,其上升趋势在SFRP-4表达水平<246.27 ng/L时较为明显,在SFRP-4表达水平>318.65 ng/L后上升趋势趋于平缓,见图2。

注:A为未调整混杂因素;B为调整混杂因素后。

2.6预测模型的构建 将上述T2DKD患者预后不良的独立危险因素纳入,构建列线图预测模型,FPG、Scr、BUN、尿β2-MG和SFRP-4的评分分别为47.58、51.67、39.83、57.24、56.98分,所得总分(253.30分)对应的概率即为列线图模型预测T2DKD患者预后不良的概率(81.36%)。见图3。

图3 T2DKD患者预后不良的列线图预测模型

2.7模型验证 采用Bootstrap法(原始数据重复抽样1 000次后)对列线图模型进行内部验证,重采样前后以列线图模型所得预后不良风险作为检验变量,患者实际预后不良风险作为状态变量构建列线图预测T2DKD患者预后不良的ROC曲线及校准曲线,由分析结果可知,内部验证前后 AUC分别为0.874(95%CI:0.805～0.912)和0.869(95%CI:0.793～0.894),灵敏度分别为88.46%和88.72%,特异度分别为90.58%和90.67%,见图4～5。

注:A为验证前;B为验证后。

注:A为验证前;B为验证后。

3 讨 论

T2DKD是临床常见的慢性微血管并发症[8]。有研究显示[9],目前约40%的T2DM患者会并发T2DKD,且其发病率仍有逐年增高的趋势。T2DKD是导致患者发生终末期肾病的首要病因,也是导致T2DM患者死亡的重要原因之一[10]。T2DKD的主要病理发展是发生了肾小球病变,进而导致患者肾功能衰退,影响预后[11]。目前,T2DKD的发病机制尚未阐明,故探究其病理发展及预后结局的相关指标显得尤为重要。

有研究显示,在T2DKD的发生发展中有多个信号通路发挥着重要作用,其中wnt信号通路是目前已知的与T2DKD病理发展存在密切关系的信号通路[12]。有研究表明,在wnt信号通路中存在多个与T2DKD相关的遗传变异体基因,通过激活wnt信号通路可有效增强胰岛素灵敏度,降低机体内的胰岛素抵抗,并对肾小球硬化产生抑制作用[13]。SFRP-4作为分泌型卷曲蛋白家族的重要成员,是近年来新发现的脂肪细胞因子[14]。有研究显示,SFRP-4可与wnt信号通路中的卷曲蛋白受体竞争性结合,对信号系统的传导造成干扰,进而加重机体内胰岛素抵抗,促进T2DKD的发生[15]。本研究发现,T2DKD患者的血清SFRP-4表达水平显著高于单纯T2DM患者和健康人群,且随着肾损伤程度的增加,T2DKD患者的SFRP-4表达水平呈逐渐增高趋势。这提示,SFRP-4可参与T2DKD的病理发展,测定血清SFRP-4表达水平可能有助于判定T2DKD患者肾损伤程度。究其原因,本研究推测随着SFRP-4表达水平升高,wnt信号传导受到抑制,促进T2DKD病变,若SFRP-4表达水平持续升高,机体内胰岛素抵抗增强,肾小球硬化更加严重,T2DKD患者肾损伤程度增加[16]。探寻可高效评估T2DKD患者预后的生物指标,一直是临床亟待解决的问题。本研究发现,预后不良组患者的SFRP-4表达水平显著高于预后良好组。多因素Logistic回归分析显示,SFRP-4是T2DKD患者预后不良的独立危险因素。采用 RCS 模型分析SFRP-4与T2DKD患者预后的关系发现,随着SFRP-4表达水平的增高,T2DKD患者预后不良的风险逐渐上升,其上升趋势在SFRP-4表达水平<246.27 ng/L时较为明显,在SFRP-4表达水平>318.65 ng/L后上升趋势趋于平缓。这提示,SFRP-4与T2DKD患者预后密切相关,检测血清SFRP-4表达水平有利于评估T2DKD患者预后情况。

T2DKD患者的预后受多方面因素影响,本研究通过多因素Logistic回归分析还发现FPG、Scr、BUN、尿β2-MG同样为T2DKD患者预后不良的独立危险因素。有研究显示[17],血糖控制不佳是T2DKD的重要诱因。FPG过高造成内糖代谢紊乱,使机体内氧化应激反应加剧,引发内皮损伤,抑制wnt信号通路,大大增加预后不良风险。另有研究显示[18],Scr、BUN、尿β2-MG均为典型的肾功能指标,随着病情进展,患者肾小球毛细血管基底膜增厚、系膜基质增宽[19],尿β2-MG表达水平升高,进而引发肾小球硬化加重、过滤率降低,引发Scr、BUN表达水平升高[20],增加患者预后不良风险。此外,依据独立危险因素,本研究构建了列线图预测模型,以列线图模型所得预后不良风险作为检验变量,患者实际预后不良风险作为状态变量构建列线图预测T2DKD患者预后不良的ROC曲线及校准曲线,由分析结果可知,内部验证前后 AUC分别为0.874(95%CI:0.805～0.912)和0.869(95%CI:0.793～0.894),该模型具有良好的预测价值。

综上所述,随着肾损伤程度的增加,T2DKD患者的SFRP-4表达水平逐渐增高。SFRP-4是T2DKD患者预后的独立危险因素,与患者预后不良呈非线性剂量-反应关系,随着SFRP-4表达水平的增高,T2DKD患者预后不良的风险逐渐上升。