儿童化妆品不良反应风险信号挖掘及应对策略——基于上海监测实践

王颍

上海市药品和医疗器械不良反应监测中心

2021 年10月，国家药监局发布《儿童化妆品监督管理规定》，规范了儿童化妆品生产经营活动，加强了儿童化妆品监督管理。化妆品不良反应监测作为风险监测的重要环节，是识别上市后化妆品风险点的重要抓手。儿童化妆品作为化妆品一个细分产品，安全风险一直备受关注。本文聚焦儿童化妆品进出口、生产企业、产品特点、消费使用等环节的风险信号挖掘，剖析国内外儿童化妆品监管现状以及风险数据信号挖掘情况，探索建立儿童化妆品风险信号识别机制，以期为化妆品产业高质量发展和保障儿童使用化妆品安全提供切实可行的风险应对监管策略。

1 化妆品监管情况分析

1.1 国内外化妆品监管情况分析

随着人民生活的不断提高，化妆品已经成为日常消费品。化妆品产业作为健康美丽产业，正加速发展，我国已经成为世界上第二大化妆品消费市场[1]。儿童作为特殊人群在各国均受到高度关注，儿童化妆品同样也受到广义上化妆品的法规约束。因此，各国和地区儿童化妆品的法律法规建设基于化妆品的不同而存在差异。美国《联邦食品药品和化妆品法案》（Federal Food,Drug and Cosmetic Act，FD&C Act）、欧盟化 妆品法 规（EC）1223/2009、日本《医药品、医疗器械等品质、功效及安全性保证等有关法律》和我国《化妆品监督管理条例》分别对化妆品进行了不同的定义，见表1。曹爔等[3]认为，不同国家和地区的化妆品定义中关于化妆品属性和作用机制存在差别，但使用方法、使用部位、使用目的描述基本一致。例如，我国强调了化妆品的化学工业属性，其他国家和地区将其定义为物品或者产品。

各国和地区依据法律法规开展监管行动，监管模式也不尽相同。例如，美国更多地依赖于行业协会及消费者诉讼，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）等相关监管部门主要开展产品资源备案及进口海关管理。欧盟则主要采用市场为主导的模式，实施化妆品责任人制度和产品备案制度，较为弱化事前监管、强化事中事后的监管模式。日本于2001年起按照美国和欧盟的监管模式变革。

1.2 国内外儿童化妆品监管分析

全球范围内化妆品法律法规对于儿童的年龄界定没有明确统一的划分，例如，欧盟“儿童”指的是18 岁以下的人群，而我国则规定为12 岁以下。2021 年发布的《儿童化妆品监督管理规定》，是我国首个针对儿童使用化妆品的法律法规[4]。与此相比，美国、欧盟、日本等国家和地区并未有独立的儿童化妆品法律法规以保护儿童用妆安全，其与儿童化妆品相关的规定主要分布在不同法律规定之间。例如，FDA要求儿童化妆品需要符合《联邦食品药品和化妆品法案》《公平包装和标签法》（Fair Packing and Labeling Act）等法规要求。2008年，美国消费品安全委员会（Consumer Product Safety Commission，CPSC）公布《消费品安全改进法案》（Consumer Product Safety Improvement Act，CPSIA），重点关注儿童用产品。欧盟要求儿童化妆品遵守（EC）1223/2009、（EC）1272/2008《标签包装分类管理法规》（Label Packaging Classification Management Regulations）等 法律规定。日本在《混装化妆品（包括医药外用品）自主性标准》《化妆品标示的公平竞争章程》中对儿童化妆品作出了相关规定，其中对日本销售的儿童化妆品包装上的安全性标示有如下要求：一是须标注儿童化妆品的属性用途；二是须标注使用的注意事项；三是在包装上添加“笑脸头”标志，还须标注在成人监护下使用[5]。

与我国全生命周期管理不同，美国、欧盟、日本等国家和地区在标签标识、产品原料管理方面有具体要求，普遍采用一般性化妆品安全性评估的方式对儿童化妆品进行安全评价。例如，FDA发布的《化妆品标签标识指南》（Guidelines for Cosmetic Labelingand Identification），要求在喷雾、泡沫型清洁沐浴类化妆品的标签中标识“远离儿童”、在儿童化妆品标签中标识“在成年人监督下使用”等警示用语；欧盟则要求使用某些原料时，需在标签上注明“3 岁以下儿童勿用”。原料管理方面，欧盟化妆品法规（EC）1223/2009 规定，成分或混合物以及化妆品的微生物含量，应特别注意供3 岁以下儿童使用的化妆品进行的防腐挑战性试验结果。此外，2012 年欧洲理事会发布了关于《婴幼儿化妆品安全性准则》（Safety Guidelines for Infant and Young Child Cosmetics）的决议，建议各成员国采取相应措施以降低化妆品及其成分对婴幼儿健康产生的风险[5]。

2 化妆品风险管理与信号分析

2.1 化妆品风险管理与信号挖掘概述

2009年，国际标准化组织将风险定义为不确定性对目标的影响。王林[6]认为化妆品的安全风险是化妆品在正常的条件下对人体健康产生危害发生的概率和后果的组合；化妆品风险是指产品风险的发生概率、发生后影响程度以及风险发生可检测性的综合体现。药品和医疗器械的风险监管体系建设较为成熟，例如GB/T 42062—2022《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》给出了明确的医疗器械领域“风险管理”定义及内涵，而化妆品领域的风险管理仍有探索的空间。

化妆品风险信号也尚未有明确的定义及内容，但化妆品作为大健康、“大药品”中的一类产品，笔者认为对其定义时可参考药品风险信号的概念和内容。世界卫生组织将药品风险信号定义为未知或尚未完全确认的药品与不良事件可能有因果关系的信息[7]。药品风险信号挖掘的方法主要有审查个例安全报告法、医疗记录监测法、药物流行病学研究法、数据挖掘法、主动监测法等。其中，数据挖掘法是一种将计算机技术与统计学相结合的方法，通过挖掘不良事件相关信号，探寻药品与不良事件的关联和规律[8]。基层监管部门收集化妆品不良反应数据周期短，报告的数量偏低，数据分析质量较差。为能够更全面提出风险应对策略，笔者建议基层监管部门可采用数据挖掘法中的报告比值比法挖掘基层化妆品不良反应监测数据作风险信号，再结合国内外儿童化妆品使用的风险因素、常见风险点、消费者认知缺陷、生产企业认知缺陷等信息进行分析，总结风险关键因素，并提出监管建议。

2.2 国内外儿童用化妆品风险信号分析现状

目前，美国、欧盟、日本暂无专门化妆品不良反应监测系统，但欧盟的快速信息交流系统（rapid exchange of information system，RAPEX）中包含着相关信息，本文以RAPEX 系统为数据源进行分析。对RAPEX 系统中所有儿童化妆品相关的召回记录进行分析，排除不相关信息，共统计得到80 起召回记录。通过数据分析可知：召回记录共涉及20 个国家和地区的报告，其中德国和爱尔兰报告数量最多，分别为13 起和12 起；召回记录中共涉及25 个产品来源不同的国家和地区，其中涉及最多的是中国和美国，分别为20 起和12 起。从风险类别来看，召回产品主要涉及化学风险、微生物风险、健康及其他风险、灼伤风险等，其中化学风险和微生物风险最多，分别有53 起和20 起；化学风险主要为铬、铅和镍等金属超标，邻苯二甲酸二丁酯超标，卡松（MCI/MI）超标以及其他，分别为15 起、18 起、6 起和14 起。从风险级别来看，约95%的召回属于严重风险，约5%的召回属于其他级别风险。总体而言，RAPEX 系统通报的儿童化妆品风险信息主要包括：标签标识不合规、产品不合规、产品包装不合规（儿童易打开、儿童易吞咽）、产品与食品形状相似等。

儿童与成年人皮肤的差异导致儿童化妆品产品应具备特殊要求。体现在：①“保湿”类儿童化妆品因为其广泛的市场存在较大的风险性，而“舒缓”“减缓湿疹”作为市场最大的功效诉求，可能存在较多的风险隐患。值得注意的是，“减缓湿疹”等相关描述可能会与药品功能混淆而导致违法违规。②“防腐剂”“香精”“着色剂”等原料风险。此类原料被认为是最容易出现质量问题的原料，同时也最容易发生不良反应，包括“违禁添加”“刺激性”“微生物超标”等问题。③适用人群的风险。儿童化妆品中部分产品标识的使用人群为：适用全年龄段人群，其标识主要描述为“全家均可用”或者“成年人、儿童皆适用”。该类产品既要满足成年人功效需求，同时也要满足儿童化妆品的相关技术规范要求，存在较高的准入门槛，因此风险存在较高的不确定性。④产品形态风险。玩具型化妆品和“食品级”化妆品一度受到消费者追捧，但因其具有监管盲点以及较高的误食风险，也是监管的重点，但仍然有部分企业违规生产此类化妆品并流通于市场，因此该类产品存在潜在的高风险性。

我国化妆品不良反应监测工作始于20 世纪90 年代，由原卫生部先后认定的22 家皮肤病诊断机构承担监测任务[9]。2011年，《关于加快推进化妆品不良反应监测体系建设的指导意见》发布；2014年，国家药品不良反应监测中心开始依托全国各级药品不良反应监测机构履行化妆品不良反应监测工作职责[9]。不良反应风险信号挖掘是不良反应监测以及风险管理的重要内容，适用于早期发现不良反应的发生、发展，以及与化妆品是否关联和关联程度。“国家化妆品不良反应监测系统”2017 年1 月1 日开始试运行，该系统主要用于上报不良事件，并开展不良反应报告评价。

3 儿童化妆品不良反应风险信号挖掘

3.1 资料与方法

本文汇总了2017～2023 年上海市儿童化妆品不良反应报告数据报告479份，涉及491 个产品。借鉴药品不良反应监测分析技术方法，采用报告比值比法对汇总数据进行分析和挖掘。采用SPSS 25.0 统计软件和Microsoft Excel 软件分析[10]。

3.2 数据处理

对不良反应报告中患者上报的信息及呈报内容进行分析，剔除年龄大于12 周岁以上的不良反应报告，采用描述性统计方法对患者年龄、性别、使用情况、购买途径等信息进行总结和分析。

3.3 信号检测方法

化妆品不良反应监测数据的信号挖掘采用报告比值比法（ROR），并通过正态近似法中的Ridit 与方差分析法进行检验[11]。ROR 法属于比值失衡测量法，具有偏倚较少、灵敏度较高等特点，通常应用于某一种品类的不良反应信号挖掘。ROR 法应同时满足以下条件，则挖掘到的结果算作一个信号，信号检测标准：①目标症状与化妆品类别Ridit 与方差检验存在显著性意义。②ROR值[公式（1）]及95%可信区间[公式（2）]范围均存在统计学显著性，即目标化妆品与该化妆品不良反应存在相关性，见表2。③ROR 95%可信区间下限＞1,则提示生成一个信号。

表2 ROR 法所使用的四格表

3.4 描述性统计结果

通过对479 份儿童化妆品不良反应报告进行分析，得到了上海市儿童化妆品不良反应风险特点。

从化妆品的品种和不良反应情形分析：①报告数和化妆品数基本相同，说明儿童患者基本使用的是单一的产品；从2021 年开始，儿童不良反应报告数有明显的增长趋势，可能与《儿童化妆品监督管理规定》的发布实施以及企业重视有关。②儿童化妆品不良反应的发生人群以女童为主；从不良反应的绝对值看，女童的不良反应发生率高于男童。③2021～2023年，婴儿期不良反应报告数有明显的增长，可能是《化妆品监督管理条例》及配套规定的施行，化妆品注册备案人、境内责任人主动收集来自网络等平台的化妆品不良反应报告。④从历年的情况看，儿童以无化妆品过敏史为主，其次是不详，有化妆品过敏史的比较少。无食物过敏史的儿童比较多；有食物过敏史者占4.0%，主要对牛奶、鸡蛋、海鲜、芒果、牛肉、羊肉、大豆、花生等食物过敏。⑤儿童发病的潜伏期（即化妆品开始使用时间至出现临床症状的时间差）主要集中在1 天或1 天内，共计346例，占72.2%；2～7 天的103例，占21.5%；7 天以上的30例，占6.3%。⑥儿童化妆品不良反应报告中的皮损部位主要发生在面部，共计319例，占54.2%，少数发生于口周、额部、眼周等部位；大部分患者有2 处或2 处以上的皮损部位。⑦不良反应报告中皮损形态以红斑、丘疹为主，分别为325 例次、176例次，占54.6% 和29.6%。⑧不良反应报告中初步判断为化妆品接触性皮炎的共393 例次，占78.7%，其他还包括痤疮、皮肤色素异常、激素依赖性皮炎、唇炎、光感性皮炎等。

从化妆品不良反应时间分析：①2018～2023 年儿童使用非儿童化妆品比例非常高，分别为 52.0%、46.7%、43.7%、65.7%、80.3% 和74.6%。儿童使用非儿童化妆品已经成为产生化妆品不良反应的主要原因之一。②2017～2023 年上海市儿童化妆品不良反应报告中涉及的化妆品以普通化妆品为主，共441例，特殊化妆品较少。③2017～2023 年上海市儿童化妆品不良反应报告中，产品有明确来源的占97.0%，其中又以网购为主，占59.4%；其次是商场，占24.0%。从历年的不良反应报告情况可以看出，网购呈现逐年递增的趋势。④2017～2023年上海市儿童化妆品不良反应报告的关联性评价结果都以“很可能”“可能”为主，分别占32.8%和36.6%。这说明患者或消费者的发病与化妆品使用之间存在合理的时间关系。

3.5 结果

根据《化妆品监督管理条例》《化妆品分类规则和分类目录》，本文将241 个化妆品产品按照产品属性进行归类，共分为10 个组别（表3）。同时，依据不同组别进行时间、性别、年龄、潜伏期、初步诊断、不良反应结果、使用类别、产品来源、评价结果、自觉状态、皮损部位、皮损形态、产品类别、适用人群的分析。

表3 儿童化妆品不良反应监测报告产品分类

利用Ridit 法与方差分析发现，10 个组别在时间、性别、初步诊断、使用类别、产品来源、皮损部位、皮损形态方面没有信号检出（表4）。这反映出不同化妆品对于男童女童均有影响，不存在性别差异。初步诊断方面，儿童化妆品均可能引起化妆品接触性皮炎或痤疮问题。产品来源方面，商场购买与网络购买的产品在不良反应方面的差异不显著，反映出儿童化妆品在商场和网购的风险性一致。

表4 儿童化妆品不良反应风险信号挖掘的Ridit 法与方差分析数值

利用ROR 分析发现，年龄方面，普通-护肤类-霜在“0～3岁”检出较强信号；特殊-防晒类在“4～12 岁”检出较强信号。潜伏期方面，特殊-防晒类在“0～1 天”内不良反应信号较强，见表5。

表5 儿童化妆品不良反应风险信号ROR 法数值

不良反应结果方面，普通-护肤类-乳液在“治愈”检出信号。普通-护肤类-膏在“好转”检出信号，反映出乳液和膏在适当条件下可以控制不良反应发生。评价结果方面，特殊-防晒类在“很可能”检出信号，普通-护肤类-霜在“可能”检出信号，反映出防晒类产品和霜类产品与不良反应关联度较高。自觉状态方面，普通-护肤类-霜、普 通-护肤类-膏、普 通-护肤类-乳液、特殊-防晒类在干燥、炽热感均有信号检出，普通-美容修饰类-洁肤类在炽热感有信号检出。

综上，表6 归纳总结了儿童化妆品使用警戒信号，包括霜类、膏类、乳液类、洁肤类、防晒类等。

表6 儿童化妆品警戒信号

4 儿童化妆品不良反应的风险应对策略

4.1 消费环节的风险应对策略

当前，《儿童化妆品监督管理规定》已经发布实施，但社会关注度仍不高，大部分消费者不了解儿童化妆品有专门的管理规定，且对儿童化妆品的专有标识“小金盾”认识模糊，对儿童化妆品标签上“必用语”或“禁用语”也没有清晰的了解。因此，相关部门应重视对儿童化妆品知识的科普，重视儿童化妆品不良反应的科普。笔者认为，目前儿童化妆品从“管理”到“购买”“使用”“处置”的全过程，消费者均存在不同程度的认知盲点或误区，采用全过程科普可以有效改善消费者对儿童化妆品的认知程度，降低儿童误用成年人化妆品的风险，从源头提高儿童用妆安全性。相关部门还可以通过制作视频或者科普手册等方式，向消费者宣传如何判断所购买的儿童化妆品是否符合标识规范，是否使用了违规用语或图片，是否可以在国家药监局网站或“化妆品监管”App 查询到注册备案情况，如何对化妆品是否变质进行初步感官鉴定，以及特定化妆品对儿童年龄的使用限制，发生不良反应时的处置措施等。

4.2 生产环节的风险应对策略

加强儿童化妆品生产企业合规性检查。一是确保儿童化妆品生产企业履行企业主体责任，在研发、生产、流通、销售等各环节严格保证产品质量，杜绝推出“可食用”“玩具型”以及假冒伪劣的儿童化妆品。二是提升企业对儿童化妆品的重视程度，加强科普儿童化妆品不良反应上报及管理的重要性，提倡可生产儿童化妆品的企业将儿童化妆品产品的生产链与成年人产品进行区分，包括但不限于独立的研发、生产、销售、售后团队，独立的生产线、独立的销售柜台等，以全面保证儿童化妆品的安全性。三是加强企业法律法规学习，强调售后人员学习相关法律法规以及了解儿童化妆品不良反应的主要特征的重要性，加强儿童化妆品全生命周期相关人员对法律法规的熟知程度。

4.3 市场流通环节的风险应对策略

加强跨部门合作。在全球化趋势下，进口儿童化妆品在上海地区具有较高的接受度及市场份额，本文中不良反应监测警戒信号中进口霜类产品出现了明显的警戒信号，反映出进口霜类儿童化妆品存在较高引发不良反应的风险。此外，儿童化妆品法规趋于严格，违法行为日渐隐蔽，加强相关部门间的联合执法有利于及时发现潜在安全风险，规避可能引起的大规模群体事件。加强风险信息通报，可建设跨部门风险信息通报机制，提供多部门协同联动平台。例如，加强不合规产品的信息通报，尤其以跨境电商进入市场的产品为重点，建立相应的不良反应监测制度，切实保护消费者健康安全。开展广告和内容媒体清理，部分厂商试图将化妆品安全与“可食用”相联系，打广告宣传的擦边球。作为监管部门，对违法宣称例如使用医疗用语明示或暗示治疗疾病、普通化妆品宣称祛斑美白等广告应加大监管力度，防止相关信息对公众产生误导。

4.4 产品固有风险的应对策略

加强“全年龄段”适用产品的资料审查。严格按照已知原料风险、包装包材安全性风险、安全性评估信息开展针对性的产品审查，确保市场流通的儿童化妆品配方满足其规定的要求。加强边缘型儿童化妆品执法力度。生产企业与消费者对于化妆品功效、“玩具型”化妆品、“可食用”化妆品仍存在认知盲区，也诱发部分企业以此为卖点生产边缘产品以逃避监管，严重危害儿童身心健康，应对此类产品加大执法力度。加强儿童皮肤科学研究，鼓励医疗机构、科研院所开展儿童皮肤基础学科的研究，为降低儿童化妆品固有风险保驾护航。

4.5 警戒监测的风险应对策略

建立儿童化妆品使用不良反应监测网络，建立区别于成年人的儿童化妆品不良反应监测体系，可联合儿童专科医疗机构，开展儿童化妆品使用不良反应监测，扩大儿童化妆品不良反应监测范围，提升儿童化妆品不良反应报告数量与质量。探索儿童化妆品使用风险预警体系，可以通过对已知风险点的风险程度、风险概率建立儿童化妆品使用风险预警模型。加强儿童化妆品使用安全及不良反应知识教育，应重点科普儿童皮肤特点、儿童化妆品适用年龄、儿童化妆品“小金盾”标志，以及不良反应上报等内容。加强儿童化妆品安全风险监测工作，建立常态化风险监测机制，协同科研院所对市面上流通的儿童化妆品开展定向风险监测，及时发现风险信号并提供监管行动依据。

5 结语

儿童化妆品作为化妆品细分领域，是《化妆品监督管理条例》规制的重点任务，其不良反应监测及风险信号挖掘具有积极意义。《儿童化妆品监督管理规定》明确规定了加强儿童化妆品监督管理，保障儿童使用化妆品安全。通过了解儿童化妆品各环节的风险点、风险发生概率和风险危害程度，采用有效的风险信号识别和评估方法，能够助力相关部门制定儿童化妆品生产、经营及使用等环节的风险管理策略，全面保障儿童用妆安全。