医疗器械有效的科学证据及其监管考虑

廖茜雯

北京大学第一医院 北京大学临床研究所

姚晨*

北京大学第一医院 北京大学临床研究所

海南省真实世界数据研究院

医疗器械注册管理的核心在于严格评估临床证据，以保障患者的安全和医疗器械治疗的有效性。传统随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）因其最小化偏倚并建立因果关系的优势，被视为可以产生高质量证据以评估医疗干预措施的金标准[1-2]。然而，随着医疗器械产业高速发展，在医疗器械上市评估方面，使用RCT 面临着独特的挑战。与药物临床试验相比，医疗器械临床试验通常难以实现同样的标准化水平。医疗器械的固有属性，如复杂性、多样性、可变性，以及使用者的操作技能等因素，极大限制了传统RCT 方法的相关性和适用性[3-4]。此外，传统RCT 通常需要大量的时间和资金投入，可能会在一定程度上阻碍创新医疗器械的上市及推广，从而影响患者接受治疗的时效性[5]。在伦理方面，医疗器械RCT中，使用安慰剂或假手术对照有时被认为是不可行或不符合伦理要求的[4-6]。这进一步突出了监管部门保持灵活性、接纳并认可多样化临床证据的重要性，从而更好地确保临床证据科学性与伦理标准之间的平衡。

鉴于传统RCT 在医疗器械评估中的局限性，监管部门与研究人员正积极探索替代的研究设计和新的证据来源。过度依赖RCT可能会阻碍技术创新，并延缓患者获得关键医疗技术的时间。通过采纳更加开放灵活的证据评估方法，整合各种研究设计和数据来源，有助于优化监管决策过程，提升决策的效率和质量。监管部门通过充分利用不同研究设计特有的优势，能够更高效准确地评估医疗器械的安全性与有效性，从而加速创新技术惠及患者的进程。以美国为例，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）在此过程中发挥了关键作用，积极倡导在产品全生命周期的监管决策中，尤其是在医疗器械领域，充分利用真实世界数据（real-world data，RWD）和真实世界证据（real-world evidence，RWE）[7]。这一点在FDA 发布的一系列相关指导原则中得到了充分体现，强调了RWD 及RWE 从支持上市前批准（premarket approval，PMA）到上市后安全性监测决策中的重要作用[8-11]。同时，突出了RWD 及RWE 在补充甚至替代传统临床试验数据的潜力，有助于更全面地了解医疗器械在真实临床环境中的性能表现。

本文旨在将医疗器械监管中对传统RCT 面临的挑战进行分析，并倡导对临床证据多样性的广泛接纳。通过对相关监管指南的分析，以及医疗器械临床试验设计中所面临的统计学挑战，本文致力于推动形成更加灵活高效的监管环境，进一步推动医疗器械创新发展。

1 医疗器械与药物的差异

医疗器械与药物在特性和研发路径方面存在明显差异，因而导致二者具有不同的临床评价标准和监管要求。药物通常依靠化学或生物机制发挥疗效，而医疗器械则主要通过物理作用来实现其预定的治疗或诊断目标[4,12]。这一作用机制的根本区别决定了它们在开发、评价和监管过程中有必要采取不同的路径。一般而言，医疗器械可分为治疗性和诊断性两类，包括但不限于植入物、起搏器、检测试剂盒、超声设备以及作为医疗器械的软件等多种复杂性产品[13]。其中，治疗性医疗器械通常针对人体的特定部位所设计，以在该部位直接产生治疗效果。相反，化学药物则主要通过与人体的相互作用，并经过吸收、分布、代谢等过程，在局部或全身范围内产生治疗效果[4,12]。在化学药物研发过程中，活性成分始终保持不变。这种一致性与其明确的作用机制使得药物能够在用药剂量、适应症或给药方案上进行标准化操作，并在不同人群和临床阶段进行系统性评估[3,14-15]。药物有效性评价可能会受社会、行为、生理、遗传等多种因素的影响[16-17]。因此，传统随机、双盲、安慰剂对照试验被视为确立药物疗效因果关系的金标准[3-4,18-19]。然而，医疗器械的开发和评估则需要不断调整以适应其演变的特性并满足改进的需求[12,20]。药物成分的改变可能会对其安全性和有效性产生重大影响，而医疗器械的微小调整通常不会影响其性能或安全性[3]。因此，医疗器械的多样性、演变性及应用特性对其安全性和有效性评估提出了独特的统计学挑战，需要采用灵活且创新的监管策略进行有效应对[12]。

2 医疗器械临床试验设计面临的统计学挑战

在医疗器械评价过程中，针对是否需要遵循药物监管标准进行传统RCT 的讨论引发了广泛关注，这一讨论突出了医疗器械临床试验所面临的特殊挑战[18,21-22]。RCT 是一种前瞻性、比较性、定量研究设计，其核心是在受控条件下将受试者随机分配到不同的干预组进行比较，从而进行科学严谨的因果推断[23]。该定义描述了RCT 进行可靠因果推断的两个关键要素，即随机分配与对试验条件的良好控制[24]。随机分配有助于平衡已知及未知的干扰因素，保证组间的可比性[1,24]。然而，若将这一方法应用于医疗器械临床试验中，尤其是涉及外科植入物的临床试验，则面临着实际操作和伦理上的挑战。不同于药物临床试验，医疗器械临床试验通常受产品数量与复杂性的限制，随机化分组的可行性大大降低[3-4]。考虑到进行假手术可能带来的额外风险，采用安慰剂作为对照组往往被认为不符合伦理标准[4,12,25-26]。在涉及阳性对照的医疗器械临床试验中，两种阳性治疗方式可能引发不同程度的安慰剂效应。因此，所观察到的治疗差异有可能源自于安慰剂效应的差异，而非实际治疗效果之间的区别，这增加了研究设计与结果解释的复杂性[12]。

在严格控制临床试验条件方面，术前、术中（涉及手术持续时间、医疗器械操作或护理等）、术后的护理标准化操作也同样充满挑战[22]。此外，在药物临床试验中，通常使用盲法以进一步减少偏倚，确保受试者、医生或研究人员无法得知具体的治疗分配情况[24]。然而，在医疗器械临床试验中，尤其是涉及外科植入物时，实施盲法极为困难，几乎不可能使执行手术的医生或研究人员保持盲态[4,12,27]。医疗器械临床试验与药物临床试验之间的另一个关键区别在于操作者（如外科医生）的技术熟练度和学习曲线可能对试验结果有重要的影响[3-4,20]。因此，在评估过程中不仅需要考虑医疗器械本身、相关疾病和患者的特性，还必须考虑操作者的技术水平[28-29]。随着操作者技能的提高，不良事件的发生率可能降低，从而提高医疗器械使用的安全性和有效性[3]。综上所述，医疗器械临床试验的设计和执行需要考虑其特有的挑战，包括随机化、安慰剂对照、盲法实施的困难，以及操作者技能对结果的影响[4,19,30-31]。这些考虑因素共同强调了在医疗器械评估过程中，采用创新性和灵活性方法的必要性，以保障研究的科学严谨性及伦理合规性。

3 美国FDA 对药物及医疗器械监管审批路径的差异

考虑到药物和医疗器械之间的本质差异，美国FDA 对二者的审批路径和对证据强度的要求有着明显区别（图1）。

图1 美国FDA 药物与医疗器械审批路径对比

根据《美国联邦法规》第21篇“食品与药品”（21 CFR）有关规定，美国FDA 要求药物的审批应通过充分且控制良好的研究，产生有效性的实质性证据，从而将药物的效果与其他影响因素区分开来，包括疾病过程中的自发变化、安慰剂效应或存在偏倚的观察[32]。具体而言，根据21 CFR 第314 章 第126 条（21 CFR 314.126）规定，对于药物的审批，充分且控制良好的研究特点包括：有明确说明的研究目标；使用设置对照组进行有效比较的研究设计，以定量评估药物效果，其中认可的对照组包括安慰剂同期对照、剂量比较同期对照、无治疗同期对照、阳性治疗同期对照、历史对照；选择受试者的方法为研究其所患疾病提供充分保证；将患者分配到治疗组和对照组的方法能够减少偏倚；采取适当措施，尽量减少受试者、观察者和数据分析者的偏倚；受试者反应的评估方法明确且可靠；对研究结果的分析足以评估药物效果。

根据21 CFR 第860 章 第7 条（21 CFR 860.7）有关规定，相较于药物，医疗器械的审批标准和所需的证据水平是基于有效的科学证据对安全性和有效性提供的合理保证[21 CFR 860.7(c)(1)]。有效的科学证据可以来源于多种研究设计，包括控制良好的研究、部分控制的研究、无对照匹配的研究和客观试验、专家记录的详细病例史，以及已上市医疗器械的重要人类使用经验报告[21 CFR 860.7(c)(2)]。用于产生有效科学证据的研究设计可能因医疗器械类型、使用条件、警告和其他限制的存在及其使用经验的程度而异。药物批准所需的充分且控制良好的研究可以作为主要提交的有效科学证据。然而，在缺乏控制良好的研究的情况下，也可以接受其他被认定为足以确定医疗器械有效性的有效科学证据[21 CFR 860.7(e)(2)]。当基于有效的科学证据可以确定对于大部分目标人群而言，在按照预期的用途和条件使用该医疗器械能够产生显著的临床效果时，即认为达到了对有效性的合理保证[21 CFR 860.7(e)(1)]。同样地，当基于有效的科学证据可以确定，使用该医疗器械对于预期用途和使用条件下的健康潜在益处超过任何可能的风险时，即认为达到了对安全性的合理保证。此外，还应确立在医疗器械的预期用途和使用条件下，不存在与使用该医疗器械相关的不合理的疾病或伤害风 险[21 CFR 860.7(d)(1)]。总之，美国FDA 在审批医疗器械时采取了灵活的方法，旨在适应不同类型的医疗器械及其特殊的使用场景。这种灵活性举措鼓励在医疗器械审批过程中采用多样化的数据和证据，从而更好地应对医疗器械所面临的独特挑战和需求。

4 其他研究设计选择及其证据等级

医疗器械的特殊性质及其在多个领域的广泛应用，强调了使用多样化评估方法以确保其安全性和有效性的重要性[4,18,21,25,27]。尽管美国FDA 在2013 年发布的《医疗器械关键性临床试验设计考量》（Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices）为医疗器械上市前申请的研究提供了一系列基本设计原则，但其并未明确指出哪一种研究设计最适合满足FDA对“有效的科学证据”的要求[33]。对此，FDA 仅倡导在提交申请前进行充分沟通，以确定一个符合实际且适当的研究设计，这为除传统RCT 之外的其他研究设计的可行性和适用性增加了额外的不确定性。为了应对这一不确定性，有研究建议不应要求针对那些不涉及优效性检验或没有新作用机制的医疗器械进行RCT[18]。特别是对于那些与现有产品相似或只做了微小调整的医疗器械，如果在早期临床试验中已证明其有效性，则不必再进行控制良好的有效性验证试验[3,18]。非劣效性试验通常采用阳性对照，其样本量很大程度上取决于试验医疗器械相对于阳性对照医疗器械的效应量大小。当假设两种医疗器械效果相同时，所需的样本量可能会远超试验医疗器械比阳性对照更有效时所需的样本量[34]。因此，采用非劣效RCT 来验证新医疗器械的疗效不显著低于已有医疗器械时，将增加额外的成本和复杂性[18]。

尽管一些研究设计可能相较于其他设计能够提供更高质量的临床证据，但医疗器械评估试验的首要目的是在一个合理的不确定性范围内，科学严谨地评估安全性与有效性[3]。医疗器械监管的核心在于平衡鼓励创新与确保产品安全性和有效性之间的关系，因此在需要权衡试验可行性与试验结果可靠性的情况下，应仔细进行考量[3,18]。美国FDA 在很多情况下愿意在医疗器械生命周期初期接受较大的获益与风险不确定性等实际情况，旨在让患者更早地接触到可能具有重大意义和创新性的治疗器械，同时推动技术的持续改进和发展[27]。

在循证医学的证据金字塔中，RCT 位于证据等级的顶端[35]。然而，在无法或无需进行RCT 的情况下，选取一个既能提供合理证据等级又能有效控制偏倚的替代性研究设计，并给出科学的论证，变得至关重要[22,25,27,33]。一方面，由相关专家开展的病例系列研究以及对已上市医疗器械的重要人用经验的报告，在证据等级中处于较低地位，这类报告往往不包含新的临床数据或分析[35]。鉴于该类证据固有的局限性和较低的证据等级，其很少被用作支持医疗器械有效性的证据基础[33]。前瞻性病例系列研究尽管在医疗器械审批过程中的作用受限，但在记录医疗器械早期使用的变化和改进方面仍然具有独特的价值，能够反映医疗器械开发的演变性及动态进程[18,21]。在病例对照研究中，基于其回顾性的特性，协变量的测量通常在暴露发生之后进行，甚至在确定结果后才回溯性地确认暴露情况。这种方法的偏倚风险较高，且违背了因果推断所需的时间顺序假设，因此难以确立因果关系[36-37]。基于上述原因，此类研究提供的证据通常不被认为是提交医疗器械上市申请时的有效科学证据。

另一方面，前瞻性、比较性、非随机化、观察性研究，如前瞻性队列研究，因具有较高的证据等级及成本效益，被认为是对传统RCT 的有效替代，用于产生有效的科学证据[18]。尽管如此，由于缺乏随机化过程，特别是在对未测量变量的控制方面，采用该研究设计无法完全保证试验组与对照组具有可比性，从而难以确立涉及优效性检验的因果关系[22]。不过，通过开展高质量的前瞻性观察性研究和注册研究能够有效揭示不同医疗器械治疗方式间的差异，尤其适用于评估与现有产品相似或仅做微小调整且不具备新作用机制的医疗器械。为尽可能降低偏倚，此类前瞻性观察性研究需要采用科学严谨的研究设计，并在可能的情况下采用适合的统计学方法（如倾向评分匹配法等）来调整已测量的混杂变量，以增强研究的内部有效性[22]。

在进行安全性评估时，由于RCT 的随访时间有限，可能无法完全发现所有的潜在不良事件[38]。因此，针对潜在伤害风险较高的医疗器械，现有研究建议实施小规模的观察性研究，旨在深入收集医疗器械相关数据，以回答对产品特性、最优使用方法、质量控制、操作人员培训以及医疗器械准确使用方面的初步疑问[18,21]。随着医疗器械使用频率的提升，还可采用更为广泛的研究设计，如开展多中心观察性研究或利用疾病注册登记数据库的方法，以便在更全面的应用场景中收集关键数据，从而提高对不良事件监测的效率、降低研究成本，最终推动构建更为安全的医疗器械不良事件监测体系[18,21]。

5 医疗器械审批标准的进一步演变

随着RWD 和RWE 的快速发展，许多国家和地区的监管机构逐渐认识到它们在医疗器械全生命周期监管中的关键作用[39]。例如，美国FDA 相应地发布了一系列指导原则，详细说明了如何有效利用RWD 及RWE 支持药械监管决策[7,10-11]。美国医疗器械审批标准的演变进一步推动了更灵活和多样化的研究设计与方法的快速发展，用于生成更加有效的科学证据，从而合理确保医疗器械的安全性和有效性。FDA认可相关且可靠的高质量RWE用于支持医疗器械监管决策[40]。根据FDA《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》指导原则（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices），当传统RCT 被视为难以实施或挑战性过大时，使用适当的方法分析符合目的的RWD，能够提供与传统RCT 收集和分析的信息相似甚至更优的信息[9,40]。因此，FDA广泛采纳使用RWD 的多种RWE研究设计，如以RWD 为历史对照的单臂研究、使用RWD 作为先验信息的贝叶斯自适应设计、采用单组目标值法的研究，以及各类观察性研究等[9,40]。2021年，FDA 发布 了90 个2012～2019 年RWE被成功应用于医疗器械监管决策的案例[41]。其中，65 个案例涉及上市前的申请提交，包括仅限上市前批准（PMA）申请和产品全生命周期申请两类。在这65 个案例中，有49 个（75.38%）将RWE 作为获批的主要或唯一临床证据来源，其中包含22 个上市前批准的提交案例（表1）。这表明，随着医疗器械监管环境的演进，RWD 和RWE 在证明医疗器械安全性和有效性方面发挥着越来越重要的作用，为医疗器械的审评与批准提供了新的视角和方法。

表1 真实世界证据在美国2012～2019 年医疗器械上市前监管决策中的主要用途

以全踝关节置换系统为例，其PMA 批准是使用美国境外RWE 作为支持医疗器械监管决策的主要证据来源[42]。该系统（H3系列）是一款非骨水泥型植入物，旨在替换由多种原因导致的关节炎性踝关节，包括原发性骨关节炎、创伤性骨关节炎或因炎症性疾病引起的关节炎。为了确立其安全性和有效性的合理保障，通过开展回顾性、非随机、单臂研究，将该医疗器械的临床数据与预先设定的目标值进行对比分析。该系统的有效性和安全性数据来源于瑞士的一个单一的前瞻性收集的注册登记数据库（H3 研究数据库），该数据库记录了自2003 年以来该系统在欧洲市场上市以来的实际使用情况。

该研究回顾性分析纳入了符合预先确定的纳入排除标准、接受该系统治疗的患者。主要临床终点由3 个独立的共同主要终点构成，分别是2 年或更长时间后的美国矫形外科足踝协会（AOFAS）评分、5 年内的生存率，以及2 年内未涉及摘除或修正的医疗器械严重不良反应（serious adverse device effect，SADE）发生率。这3 个共同主要终点均需要单独达到统计学意义。3 个共同主要终点的目标值是基于对已发表的H3 系列相关文献及美国合法上市的移动支撑全踝系统（美国对照组）注册数据的系统性Meta 分析预先确定的。为了降低Meta 分析过程中潜在的偏倚，文献搜索与分析方法已在研究开始前被明确。主要安全性评估是通过比较H3 研究人群记录的SADE 发生率与已发表的H3 研究相关文献及美国对照数据进行的。该项研究共有298 名患者参与。主要安全性终点的分析显示，H3 研究数据库中全踝关节置换系统相关的SADE 发生率显著低于美国对照组医疗器械的SADE 发生率，这为其安全性提供了合理保障。同时，H3 研究数据库中的SADE 发生率与已发表的H3 研究相关文献数据保持一致。主要有效性评估结果显示，H3 研究数据库中3 个共同主要终点均超过了预先确定的目标值，证实了该系统在替换因原发性骨关节炎、创伤性骨关节炎或由炎症性疾病引发的关节炎踝关节方面的有效性[42]。此类利用RWE 支持医疗器械监管决策的实例，反映出监管评估方式正向更加灵活的模式转变，并为创新医疗技术的市场准入提供了一条更为高效的路径。

6 结论

当前，医疗器械监管正处于创新转型的关键阶段，其中RWD 和RWE 在评估与审批过程中的作用日益突出，标志着监管审批从传统且较为僵化的框架向更具适应性、更能真实反映临床实践的体系转变。这一转变反映出监管部门对于新兴数据源及研究设计的包容性，同时也意味着未来医疗器械监管将建立在更加全面广泛的证据基础之上，从而更有效地支持患者健康与医疗技术创新。需要明确的是，当医疗器械涉及优效性检验或存在创新性作用机制时，传统RCT 仍是用于高质量临床评估该类产品的金标准。监管部门通过深入理解RCT 在监管决策中的作用，并结合RWD 与RWE 的创新应用，能够采取更加灵活的审评策略，以平衡医疗器械创新与确保产品安全性和有效性的需求，同时兼顾临床实践的实际需求与面临的挑战，进而推动构建一个更高效、更透明且以患者为核心的医疗器械监管体系。