不同PD-1抑制剂联合化疗在晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性研究:一项单中心非干预性真实世界临床研究

任雪茹 汪含琪 白如冰 张志红1,

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因[1],非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有病例的85%,且大多数就诊时已经处于疾病中晚期。在免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)用于治疗肺癌前,含铂类双药化疗曾经是晚期NSCLC标准一线治疗选择[2],5年生存率低于3%[3]。目前多种程序性死亡蛋白受体1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制剂已被国家药品监督管理局批准用于NSCLC的临床治疗,信迪利单抗和替雷利珠单抗等在晚期NSCLC的一线治疗中均显示出显著的临床获益[4],但是关于免疫抑制剂疗效的头对头研究很少,苏州大学的一项回顾性队列研究中表明信迪利单抗作为晚期NSCLC患者的一线治疗选择,其疗效与帕博利珠单抗相似且不良反应(adverse events, AEs) 可控[5]。本研究旨在探讨真实世界中替雷利珠单抗联合化疗和信迪利单抗联合化疗在NSCLC一线及后线的临床疗效及安全性。

资料与方法

一、一般资料

本研究经安徽省立医院伦理委员会审批通过(2023-RE-261)。这项单中心回顾性研究筛选了274例自2021年1月1日至2022年12月31日在安徽省立医院接受至少一次替雷利珠单抗联合化疗或信迪利单抗联合化疗的病理证实的NSCLC患者,纳入符合标准的234例患者。从病历中回顾性收集替雷利珠单抗联合化疗和信迪利单抗联合化疗的临床和随访数据。在131例接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的晚期NSCLC患者中,有105例鳞癌患者,26例腺癌患者。在103例接受信迪利单抗联合化疗治疗的晚期NSCLC患者中,有54例鳞癌患者,49例腺癌患者。因两组肺癌类别有差异,对于鳞癌和腺癌的不同线数治疗分别进行了比较,肺癌种类之间比较有差异(详见表1)。末次随访时间:2023年9月15日。

表1 两组基线资料比较[n(%)]

二、纳入与排除标准

纳入标准:(1)经组织学或细胞学或影像学确诊的III-IV期NSCLC患者;(2)年龄≥18岁;(3)东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分为0～2;(4)接受替雷利珠单抗联合化疗或信迪利单抗联合化疗。

排除标准:(1)临床检查资料不完整或缺失;(2)使用过其他免疫抑制剂者;(3)合并血液系统疾病、免疫系统疾病、严重感染及其他原发恶性肿瘤。

三、治疗方法

患者静脉注射替雷利珠单抗或信迪利单抗(200mg) ,非鳞状NSCLC患者的化疗药物包括培美曲塞联合铂类或不联合铂类,鳞状NSCLC患者的化疗药物包括多西他赛、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨联合铂类或不联合铂类,分为替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组。

四、疗效评价

随访截止日期为2023年9月15日。疗效评价按照世界卫生组织实体瘤评价标准:(1)完全缓解(complete response,CR):原病灶全部消失或缩小至短轴<10mm,维持4周。(2)部分缓解(partial response,PR):所有目标病灶直径总和比基线缩小≥30%,维持4周。(3)稳定(stable disease,SD):目标病灶变化在部分缓解与进展之间。(4)进展(progressive disease,PD):目标病灶最大直径总和比基线增加≥20%。总有效率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。PFS被定义为从免疫联合化疗治疗开始到疾病进展或任何原因导致死亡的时间。OS指的是患者从开始免疫联合化疗治疗至任何原因引起的死亡时间或最后一次随访时间。治疗期间不良事件依据常见不良事件评价标准(common terminology criteria for adverse events,CACTE)5.0进行评价分级。

五、统计学方法

所有统计分析均使用SPSS 26.0进行。两组定性数据的比例采用卡方检验或者确切概率法采用卡方检验,P<0.05具有统计学意义。使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线。使用Cox比例风险回归模型估计风险比(HR)和95%置信区间(CI)。

结 果

一、两组疗效比较

1. 治疗两周期后评估疗效

本研究中131例患者使用了替雷利珠单抗联合化疗治疗,其中105例是一线治疗,26例是二线及后线治疗;103例患者使用了信迪利单抗联合化疗治疗,其中62例是一线治疗,41例是二线及后线治疗。对两组患者的临床疗效进行比较,结果(见表2)。两组均未出现CR的病例,替雷利珠单抗联合化疗组66例(50.4%)患者达到PR,50例(38.2%)患者达到SD,15例(11.4%)患者出现PD。信迪利单抗联合化疗组60例(58.3%)患者达到PR,29例(28.2%)患者达到SD,14例(13.6%)患者出现PD。替雷利珠单抗联合化疗组鳞癌患者的总有效率为52.4%,其中一线治疗有效率为56.8%,二线及以后治疗有效率为29.4%;腺癌患者的总有效率是42.3%,其中一线治疗有效率是47.1%,二线及以后治疗有效率为33.3%;信迪利单抗联合化疗组鳞癌患者的总有效率为63.0%,其中一线治疗有效率为75.0%,二线及以后治疗有效率为28.6%,腺癌患者的总有效率是53.1%,其中一线治疗有效率是59.1%,二线及以后治疗有效率是48.1%(见表3、4)

表2 替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组患者治疗后的疗效比较[n(%)]

表3 131例使用替雷利珠单抗联合化疗的NSCLC患者一线及二线治疗有效率[n(%)]

表4 103例使用信迪利单抗联合化疗的NSCLC患者一线及二线治疗有效率[n(%)]

2. 两组PFS、OS的比较

鳞癌患者一线治疗中,替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的中位PFS分别为11.2个月(95%CI:9.3～13.1)和9.8个月(95%CI:7.4～12.1)(HR:0.855,P=0.465),中位OS分别为18.6个月(95%CI:16.2～21.0)和18.9个月(95%CI:15.9～21.9),(HR:0.900,P=0.668),差异无统计学意义(图1A-B);二线及后线治疗中,替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组中位PFS分别为6.4个月(95%CI:4.7～8.2)和7.4个月(95%CI:3.9～10.9)(HR:1.311,P=0.0488),中位OS分别为15.8个月(95%CI:12.1～19.5)和13.2个月(95%CI:9.0～17.4)(HR:0.861,P=0.736),差异无统计学意义(图1C-D)。腺癌患者一线治疗中,替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的中位PFS分别为12.5个月(95%CI:9.6～15.4)和10.8个月(95%CI:7.3～14.2)(HR:0.542,P=0.103),两者中位OS分别为16.3个月(95%CI:13.3～19.3)和21.3个月(95%CI:16.9～25.7)(HR:0.928,P=0.886);二线及后线治疗中,替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的中位PFS分别为6.6个月(95%CI:3.0～10.2)和9.8个月(95%CI:7.4～11.5)(HR:1.865,P=0.195),两者中位OS分别为10.8个月(95%CI:6.3～15.4)和17.6个月(95%CI:13.5～21.6)(HR:2.219,P=0.116),疗效均无明显差异,差异无统计学意义(图1 E-H)。

图1 各组PFS、OS生存曲线 A-B:鳞癌患者一线使用替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的PFS、OS生存曲线; C-D:鳞癌患者二线使用替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的PFS、OS生存曲线;E-F:腺癌患者一线使用替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的PFS、OS生存曲线;G-H:腺癌患者二线使用替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组的PFS、OS生存曲线

二、两组不良事件的比较

替雷利珠单抗联合化疗组有50例患者发生任何级别的AEs(50/131,38.2%),常见不良反应有肺炎(14/50,28.0%),内分泌系统疾病(7/50,14.0%)、心脏毒性(7/50,14.0%),肝炎(6/50,12%)、肠炎(6/50,12.0%),其余少见的不良反应为皮疹(5/50, 10.0%)、肾毒性(4/50, 8.0%)、发热(1/50, 2.0%)。大部分AEs不良反应分级为G1-G2级,有21例患者发生G3-G4级不良反应,分别是肺炎8例,肠炎4例,皮疹3例,内分泌系统疾病、肝炎各2例、肾毒性、发热各1例。在103例信迪利单抗联合化疗组的患者中,发生AEs的有22例(22/103, 21.4%),包括皮疹(7/22,31.8%),内分泌系统疾病(6/22,27.3%),肝炎(3/13.6%)、肾毒性(3/22,13.6%),肺炎(2/22,9.1%)、心脏毒性(1/22,4.5%)。有10例患者出现G3-G4级不良反应,内分泌系统疾病4例,皮疹3例,肾毒性2例,肝炎1例。所有接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中,整体AEs情况安全可控,无不良反应导致的死亡。替雷利珠单抗联合化疗组总AEs(38.2%vs21.4%,P=0.006)更高(详见表5)。

表5 替雷利珠单抗联合化疗组和信迪利单抗联合化疗组免疫相关不良事件[n(%)]

讨 论

近年来,在含铂双药化疗的基础上联合免疫治疗已成为NSCLC一线治疗的新标准治疗[6]。PD-1/PD-L1联合化疗显著提高了晚期NSCLC患者一线治疗的疗效[7-9],虽然既往研究表明NSCLC患者可以从PD-1/PD-L1抑制剂单药中获益,但仅限于少数人群,因此如何让更多的患者获益是尚待解决的问题[10]。真实世界中关于替雷利珠单抗联合化疗和信迪利单抗联合化疗的疗效及安全性的相关研究资料有限,因此我们开展了这项回顾性真实世界研究,对比两者在晚期NSCLC患者中的疗效及安全性。本研究结果表明,两种不同PD-1抑制剂联合化疗在各亚组患者中如PD-L1表达水平、年龄、性别、吸烟状况、肝转移状态和肿瘤分期方面的PFS、OS无显著差异。

RATIONALE 307临床试验显示,在接受替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂作为一线治疗的晚期鳞状NSCLC患者的PFS为9.8个月,ORR为75%[11]。RATIONALE 304研究表明,替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类作为晚期或转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗的PFS为9.7个月,ORR为57%[12]。ORIENT-12研究表明,接受信迪利单抗联合吉西他滨和铂类作为晚期或转移性鳞状NSCLC患者一线治疗的PFS为5.5个月,ORR为44.7%[13]。ORIENT-11研究评估了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类在无EGFR/ALK突变的初治晚期或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效,他们表明中位PFS为8.9个月,ORR为51.9%[14]。值得注意的是,本研究中两组的中位PFS比RATIONALE 307、RATIONALE 304、ORIENT-11、ORIENT-12临床试验中报告的PFS长[11-14],可能是因为在真实世界中部分患者接受了放疗,而放疗也可能使患者的PFS获益,PACIFIC Ⅲ期临床试验的结果表明了放疗与免疫抑制剂之间有协同作用,明显改善NSCLC患者的PFS、OS[15]。

在Rationale 307试验中,替雷利珠单抗联合铂类化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC患者的ORR超过70%[16]。本研究中替雷利珠单抗组显示出较低的ORR,本研究中观察到的晚期鳞癌患者的ORR一线为56.8%,二线及二线以上为29.4%,可能是由于我们研究的人群不够多,单中心,另外一些特殊患者的比例偏高,比如老年患者以及脑和肝转移的患者,可能导致我们观察到的ORR较低。

在安全性方面,我们统计了所有PD-1抑制剂联合化疗药物发生的不良反应均为已知的免疫相关不良反应或化疗相关不良反应,统称为AEs。两组报告的不良事件与PD-1/L1抑制剂和化疗的安全性一致[7, 8, 17]。两者在内分泌系统疾病、肝炎、皮疹、肾毒性和心脏毒性方面的安全性没有差异,均未发现G5级,替雷利珠单抗联合化疗组所有AEs(38.2%vs21.4%,P=0.006)方面比在信迪利单抗联合化疗组更频繁发生。所有接受免疫治疗的患者中,整体AEs情况安全可控,未发生与死亡相关的AEs。

本研究有以下几点局限性:1)此项研究是回顾性、单中心研究,可能存在选择偏倚和医生评估偏倚;2)病人具体情况更复杂,比如高龄患者比例较高、多脏器转移患者较多;3)临床诊疗工作中对不良反应的记录可能存在遗漏。

综上,本研究的结果显示晚期NSCLC患者的治疗中,信迪利单抗与替雷利珠单抗疗效相似。替雷利珠单抗联合化疗组发生副反应的可能性更大。