苯并恶唑类化合物合成方法研究进展

高冬梅，杜振亭

（1. 杨凌职业技术学院，陕西 杨凌 712100；2. 西北农林科技大学化学与药学院陕西省植物源农药研发重点实验室，陕西 杨凌 712100）

0 前 言

苯并恶唑是一类重要的N 杂环化合物，因其具有抗菌[1]、抗癌[2]、抗病毒等广泛的生物活性而受到相关领域科研工作者极大的关注。该类化合物及其衍生物在生物、医药、高性能材料等方面具有独特性能，然而其传统合成方法通常需要高温、强酸等苛刻的反应条件，且容易产生环境污染，甚至人体伤害等问题。因此开展该类化合物合成方法研究，探索高效、温和、低污染的合成方法具有非常重要的意义。综述了近年来不同底物合成苯并恶唑类化合物的方法。

1 以邻氨基苯酚为底物合成苯并恶唑类化合物

苯并恶唑类化合物的经典合成方法之一，即以邻氨基苯酚为底物，与羧酸及其衍生物、醛类化合物、醇类化合物等反应，以不同的反应机理获得该类化合物及其衍生物。

1.1 邻氨基苯酚与羧酸或其衍生物在多聚磷酸（PPA）催化下合成苯并恶唑

以邻氨基苯酚与羧酸或其衍生物为原料，PPA为催化剂，合成苯并恶唑。该法应用较为广泛，但因PPA 的大量使用，该法存在腐蚀设备、后处理需要强碱中和等诸多问题，同时PPA 在高温下容易释放氧化磷烟气，容易造成环境污染，不符合绿色化学要求（式1）。

Dang T D[3]以邻氨基苯酚与取代的对苯二甲酸为原料，PPA 催化，180 ℃加热条件下合成了一系列芳香类苯并恶唑化合物，且进一步合成了双并恶唑化合物（式2）。

Omaima M[4]等人，以邻氨基苯酚与哌啶甲酸为原料，PPA 催化，180 ℃下合成哌啶环取代的苯并恶唑化合物，收率84%（式3）。

1.2 邻氨基苯酚与羧酸或其衍生物在其他催化剂作用下合成苯并恶唑

Sivakumar M[5]等人发现，将邻氨基苯酚与4-甲基肉桂酸悬浮于POCl3中，氮气保护下，100 ℃加热5 h，待反应体系冷却后，用水淬灭反应，用NaOH溶液调节ph 值至7，二氯甲烷萃取粗产物，色谱纯化，得到相应苯并恶唑化合物（式4）。对化合物进行X 射线单晶衍射与赫希菲尔德表面指纹计算，成功的表征了该化合物的结构。

Hausner S H[6]等在实验中发现，邻氨基苯酚与对氨基苯甲酸通过硼酸- 二甲苯体系，可成功环化合成苯并恶唑化合物，并可将芳环区的硝基在钯碳- 氢气条件下还原为氨基，后对接芳香酰氯，合成一系列酰胺取代的苯并恶唑化合物（式5），并发现该类化合物具有成为阿尔茨海默病(AD)相关淀粉样斑块成像探针的潜力。

1.3 邻氨基苯酚与邻位酯合成苯并恶唑

王帆[7]等报道了一种较为简便的方法，该法以取代的2- 氨基苯酚与正甲酸三甲酯混合均匀后在微波反应器中，30 W，100 ℃反应15 min，获得一系列苯并恶唑化合物，产率均高于90%（式6）。

也有科研工作者用双邻氨基苯酚与正甲酸三乙酯在回流条件下合成了双苯并恶唑化合物（式7、式8）。

1.4 邻氨基苯酚与醇类物质在配位金属催化下合成苯并恶唑

曾报道了一种通过钌配合物催化邻氨基苯酚与醇，氧化环合，合成2- 取代苯并恶唑的便捷方法。在其研究中发现[RuCl2(PPh3)3]对邻氨基苯酚与醇的氧化环合具有良好的催化效果（式9）。

Feng X[8]等人在研究了一系列Cu+-MOF 催化剂对醇的好氧催化反应，设计了一种新型催化剂Cu+-CP。该催化剂是以为铜与H3SQPA 的酸根配合，分子式为{[Cu2(SQPA)2]·2H2O}n·2nH2O，SQPA 酸根与TEMPO 的结构如下（式10）。

在氢氧化铯的乙腈溶液中，Cu+-CP 催化剂与TEMPO 联用，对邻氨基苯酚与醇氧化成环有较好的催化活性，获得一系列2- 取代苯并恶唑衍生物（式11），收率良好，均在60%以上。

1.5 邻氨基苯酚与醛类物质在催化条件下氧化合成苯并恶唑

Layek S[9]等人，设计构建了三种Ni 为配伍中心的新型催化剂（式12），并发现该类催化剂对邻氨基苯酚与芳香醛氧化成环具有良好的催化效果。邻氨基苯酚与芳香醛在[NiL1(PPh3)]催化下，80 ℃反应3~4 h，苯并恶唑化合物收率可达90%以上（式12）。经过研究发现，Ni 为配伍中性的新型催化剂对不同取代基的芳香醛或杂环醛均有良好的适应性。

Hari A 等[10]报道了一种铬- 锰氧化还原偶联一锅法合成苯并恶唑的方法，该法在DMF 与三甲基氯硅烷（TMSCl）存在下，采用铬- 锰氧化还原偶联，催化还原邻羟基硝基甲酸甲酯，后与苯甲醛环合，形成苯并恶唑化合物（式13）。

1.6 邻氨基苯酚在氰化试剂作用下环化合成2-氨基苯并恶唑

在Slachtová V[11]等人的工作中发现了一种绿色的氰化试剂，氰基- 苯基- 对甲苯磺酰胺(NCTS)，该氰化试剂是一种无害的亲电氰化剂，具有无毒、应用广泛等优点。以取代的邻氨基苯酚为底物，使用强Lewis 酸BF3-Et2O 联合NCTS 在1，4- 二恶烷中，-CN 对底物进行亲核攻击，合成一系列2-氨基苯并恶唑化合物（式14）。

1.7 邻氨基苯酚与苄胺及其衍生物氧化偶联合成苯并恶唑

Endo Y[12]提出了一种取代苄胺与邻氨基苯酚在多种催化剂存在下协同仿生氧化偶联反应合成苯并恶唑的合成方法，该法中邻氨基苯酚为原料，与芳香苄胺在空气中，以氯苯为溶剂，2,6- 二甲氧基邻苯醌与钴- 钌配位催化剂（CSC）联合催化氧化环合，获得苯并恶唑化合物，该法产率良好，底物适应性广泛（式15）。

1.8 邻氨基苯酚与不饱和C-C 三键裂解催化合成苯并恶唑

Xie H Z[13]等提出了一种钯催化C-C 三键裂解，与邻氨基苯酚反应合成苯并恶唑衍生物的方法。该法以取代的邻氨基苯酚与二取代乙炔为原料，以氯苯为溶剂，在PdCl2催化下回流生成2- 取代苯并恶唑衍生物（式16）。底物中若炔的两个取代基不同时，会生成两种不同的恶唑化合物（式16）。

Ge B L[14]等人以邻氨基苯酚为底物，与取代炔在空气中偶联合成邻氨基烯胺酮中间体，该中间体在三氟乙酸(TFA)催化下以二氯乙烷（DCE）为溶剂，在100 ℃下反应12 h，合成苯并恶唑化合物（式17）。该反应中，酸催化裂解了烯胺酮类的C-C 双键，环合形成C-O 键，合成了苯并恶唑化合物。研究中发现具有供电子基团或吸电子基团的烯胺酮都适合这种转化，且得到了理想的产物，空间位阻对该反应没有显著影响，含有杂芳基或烷基取代基的底物也同样适用该反应，但该法原子经济性不佳。

2 其他底物合成苯并恶唑类化合物

基于苯并恶唑类化合物在医药、生物、材料等领域的广泛应用，科学研究者开发出了除邻氨基苯酚之外的多种底物，以不同的反应机理合成系列苯并恶唑衍生物。

2.1 邻硝基苯酚与苯乙酸或其衍生物在单质硫作用下合成苯并恶唑

Gan H F[15]等人发现，单质硫可催化邻硝基苯酚与苯乙酸环合生产苯并恶唑化合物，且邻硝基苯酚、苯乙酸芳环上有取代基时反应仍能顺利发生。该反应以鲜有报道的邻硝基苯酚为原料，硫磺为还原剂，合成系列苯并恶唑化合物（式18）。

2.2 邻羟基芳香酮与叠氮配合物合成苯并恶唑

Nimnual P 小组[16]以邻羟基芳香酮为底物与TMSN3原位生成叠氮中间体复合物，该中间体复合物通过氮挤压效用，发生芳基迁移，然后进行分子内亲核加成，获得苯并恶唑化合物（式19），该法可能存在由于2,6- 二取代芳基酰胺重氮离子的空间位阻导致芳香环的共平面性难以达到而产生亚胺副产物的问题。

2.3 邻卤代芳香酰胺分子内交叉偶联反应合成苯并恶唑

Hajipour A R[17]等人以卤代苯胺合成酰胺，后在金属纳米催化剂Co-NPS（纯钴纳米颗粒）或CoFe2O4-NPS（钴氧化铁纳米颗粒）与碱K2CO3存在下，酰胺脱去卤化氢，环合生成苯并恶唑化合物（式20）。该法反应机理又称为分子内交叉偶联反应。通过比较发现CoFe2O4-NPS 对该类反应的催化效果较好。

曾有报道，用邻卤代酰胺的分子内光催化取代合成系列2- 取代苯并恶唑化合物的方法。邻卤代酰胺在150 W 单波长汞灯照射下，以CH3CN-NaOH体系为溶剂进行反应，发生分子内偶练，合成苯并恶唑化合物（式21）。该法存在光催化还原反应副产物，研究发现氧的存在能够抑制光催化还原反应，但没有抑制光催化取代反应，碱的存在能加速光催化取代反应，减缓光催化还原反应。

2.4 菲醌亚胺与噻吩甲醛合成苯并恶唑化合物

Aleksandrov A A[18]等人用9，10- 菲醌亚胺于噻吩甲醛在哌啶- 乙醇体系中回流反应11 h 合成了一种2- 取代恶唑化合物，又通过修饰反应构建了一系列含2- 取代恶唑结构母核的恶唑衍生物（式22）。

3 苯并恶唑优势合成方法

Patra A[19]等人介绍了N- 杂环卡宾（NHC）与DKT 联合催化2- 氨基酚和芳香醛的分子内环化生成芳香酰亚胺，该亚胺在温和条件下合成2- 芳基苯并恶唑（式23）。该反应通过亚胺和NHC 生成aza-Breslow 中间体，在氧化条件下形成咪胺基偶氮唑，随后分子内环化生成产物。该反应耐受广泛的官能团，产物一般收率较好。

Su S K[20]等人提出了一种利用多米诺反应通过2- 异氰苯氧基丙烯酸酯与邻位取代芳烃合成苯并恶唑的方法。在氟化铯催化下，乙腈为溶剂，80 ℃条件可快速合成苯并恶唑化合物（式24）。该反应的优点是没有使用任何催化剂以及良好的底物适用范围，具有深入研究的价值。

Shi W M[21]等人报道了一种使用酰胺肟与二芳基碘鎓盐基于选择性优化σ- 芳构化和[3,3]- 顺序重排合成苯并恶唑的方法，该方法可以从酰胺肟与二芳基碘鎓盐中制取多种功能化的2- 取代苯并恶唑，在没有碱性物质存在下用3Å 分子筛合成酰胺肟，再通过三氟乙酸（TFA）介导分子内环化两步反应合成苯并恶唑（式25）。该法优点是有效地避免了强酸、强碱的使用带来的环境污染问题。

Yan D Y[22]等人提出以N- 氧乙酰胺作为一个多功能基团，通过克莱森[3,3]-σ 键转移重排反应合成苯并恶唑的新方法，该小组通过用含有sp- 杂化碳原子的化合物处理N- 苯氧乙酰胺(Ph-ONHAc)来快速合成苯并恶唑（式26）。该法的优点是合成时间短、效率高。

4 结 论

综上，现有苯并恶唑类化合物的合成方法大都存在环境污染、催化剂昂贵、收率低、反应时间长、反应温度高等特点。然而，苯并恶唑类化合物作为一种含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性以及其他多方面的应用，具有重要的研究价值。随着化学的不断发展，改进现有合成方法，引入绿色化学新方法、新技术、开发新试剂到苯并恶唑类化合物的合成中，实现该类化合物的高效绿色化生产是未来亟待解决的问题。