伴血糖升高Von Hippel-Lindau 病1例

吴雅楠 王凌峰 万学东 刘培谦

1 病例资料

患者，男性，41 岁，因口渴、多饮、多尿，体质量减轻1月于2023年3月24 日来凤阳县人民医院就诊。患者1月前出现口渴、多饮、多尿，喜饮凉水，症状逐渐加重，伴有消瘦，体质量下降约4 kg。既往无高血压病史，患者24年前于解放军总医院第一医学中心确诊希佩尔-林道综合征（von Hippel Lindau syndrome，VHL），未行VHL 基因检测。于2010年行腹部MRI 平扫+增强发现胰腺多发囊肿。2021年住院期间发现血肌酐升高。其父母、祖父母、外祖父母均无肿瘤及VHL 病史、无糖尿病病史。入院查体：体温 36.5℃，呼吸20 次/分，血压134/82 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），心率93 次/分，皮肤未见咖啡牛奶斑，心肺腹查体均未见明显异常。

入院后检查，血气分析（未吸氧）：酸碱度pH 7.36，葡萄糖浓度26.00 mmol/L，乳酸浓度1.8 mmol/L，标准碳酸氢盐SB 20.1 mmol/L，实际碳酸氢盐AB 19.4 mmol/L，实际碱剩余ABE-5.30，标准碱剩余SBE -6.10。生化常规：血糖12.77 mmol/L，尿素10.13 mmol/L，肌酐196 μmol/L，尿酸448 μmol/L，β2-微球蛋白4.99 mg/L，C 反应蛋白 15.10 mg/L。糖化血红蛋白：12.77。尿常规：葡萄糖2+。糖尿病两项：空腹胰岛素6.43 mIU/L，空腹C 肽1.41 ng/mL。糖尿病自身抗体四项：抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗蛋白酪氨酸磷酸酶抗体、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体均阴性。血淀粉酶：93 μ/L。糖类抗原CA199：13.18 μ/mL。甲功三项：游离三碘甲状腺原氮3.85 pmol/L，游离甲状腺素16.34 pmol/L，促甲状腺激素6.13 μIU/mL。甲状腺自身抗体：抗甲状腺球蛋白抗体1.8 IU/mL，抗甲状腺过氧化物酶抗体28.9 U/mL。血醛固酮（卧位）：148.00 pg/mL。2023年3月上腹部磁共振MRI 平扫（图1）：胰腺体积弥漫性增大，呈“腊肠样”改变，正常胰腺实质消失，呈弥漫性蜂窝状改变，未见明显胰管扩张。肾上腺磁共振MRI 平扫：双侧肾上腺大小形态及信号未见异常。

图1 2015年至2023年胰腺影像学检查

入院后补充液体，监测血糖、血钾及心率、血压等生命体征，记录尿量变化，小剂量胰岛素［0.05 U/（Kg·h）］静脉持续泵入降低血糖，入院第2 天，24 小时胰岛素皮下泵维持血糖稳定。入院第8 天，血糖基本稳定，完善C 肽释放试验（图2）。入院诊断：①胰源性糖尿病；②Von Hippel-Lindau 病1A 型；③胰腺多发性囊肿；④慢性肾衰竭。患者出院后每日多次胰岛素皮下注射：甘精胰岛素（赛诺菲北京制药有限公司 生产批号：CBJL050）每天18 U，门冬胰岛素（诺和诺德中国制药有限公司 生产批号：2022041872）三餐前分别为12、8 和8 U。

图2 2023年3月C肽释放试验

202 3年5月院外随访，再次复查C 肽释放试验（图3），结胰岛素释放功能较前明显改善，依据此时期胰岛β 细胞分泌功能，减少胰岛素使用剂量及次数：德谷门冬双胰岛素（丹麦诺和诺德公司Novo Nordisk A/S 产品批号：202110AHG1）午餐前15 U 皮下注射，每日1 次，联合利格列汀（上海勃林格殷格翰药业有限公司 产品批号：AB2294B）5 mg，每日1 次，口服。调整后患者1周内自测血糖结果：空腹血糖波动在5～7 mmol/L，餐后2 小时血糖波动在8～10 mmol/L。

图3 2023年5月C肽释放试验

2 讨论

VHL 综合征是一种罕见的VHL 抑癌基因突变所致的常染色体显性遗传病［1］，表现为多器官肿瘤综合征。在我国VHL 患者胰腺器官受累率高达46.7%［2］，胰腺多发囊肿最为常见。胰腺多发性囊肿多无临床表现，多数为良性病变，恶变率低，一般不需要手术干预［3］。但当多发性囊肿病变范围广泛，可因肿物占位效应产生压迫症状，如压迫胰腺管反复出现胰腺炎［4］或压迫胆管导致梗阻性黄疸［5］。极少情况下也可出现糖尿病症状［6］，但在类似病例报告中，缺少胰腺β 细胞分泌和储备功能相关信息，多选择胰岛素控制高血糖［7-8］。

本例患者自诉于2010 首次发现胰腺多发囊肿，期间多次复查腹部CT 或MRI，胰腺均表现为体积弥漫性增大，正常胰腺实质基本消失，呈弥漫性蜂窝状改变（见图1）。入院完善C 肽释放试验结果提示胰岛素分泌不足。该结果与患者胰腺病变相符合，正常胰腺实质基本消失，胰岛细胞储存及分泌胰岛素功能受损，导致胰源性糖尿病。2 个月后再次复查C 肽释放试验，结果较前有所改善。前后2 次结果的不同，考虑为患者发病期间明显高血糖干扰真实结果。随着空腹血糖逐渐升高，血浆胰岛素增加，但随着血浆葡萄糖进一步增加，胰岛素的分泌应答出现减弱和延迟［9］。

通过对该病例的回顾性学习，总结该类患者诊疗特点及经验教训如下：①初次发现血糖升高时，仍建议首选胰岛素降糖治疗；②自明确胰腺多发囊肿开始，建议定期筛查糖尿病，筛查项目包括但不限于血糖、尿糖、糖化血红蛋白，空腹胰岛素及C 肽；③至少在血糖平稳2 个月以上评估患者胰岛素释放功能，避免高血糖毒性对真实结果的干扰，并根据结果的不同进行个体化治疗，并非仅局限于胰岛素。

但该病例仍有不足之处：①患者患有慢性肾衰竭3年余，复查C 肽释放试验提示胰岛素释放功能改善后，口服药物选择可肾脏获益的利格列汀。但若是无肾脏衰竭类似患者，口服药物是否有更多的选择性尚不可知；②该患者并无家族遗传病史，可能为基因新生变异所致VHL 发生，但患者未检测VHL 基因，无法进一步探索该疾病发生机制；③VHL 疾病发生率极为罕见，对于伴有胰腺多发性囊肿、高血糖的患者，目前没有统一规范的诊断、治疗标准。以上不足均需要更多的病例资料进一步研究。