NLR 联合MPVLR 对川崎病并发冠状动脉损害的预测价值

黄天拓 范晓晨

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种影响5 岁以下儿童的急性系统性免疫性血管炎，其主要并发症为冠状动脉损害（coronary artery lesions，CALs）［1］。在发达国家，KD 已成为主要的获得性心脏病原因［2-4］。尽管 CALs 的危险因素已被广泛研究，但临床上仍缺乏简单易行的预测指标。白细胞（white-blood-cell，WBC）是系统炎症的关键因素，中性粒细胞（neutrophil， NEU）是天然免疫系统重要组成部分，淋巴细胞（lymphocyte，LYM）具有抗炎、保护血管的功能；中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）被视为炎症和免疫的平衡指标，其失衡可能导致炎症。平均血小板体积与淋巴细胞比值（mean platelet volume-tolymphocyte ratio， MPVLR）近年来已经成为一个新的炎症指标。研究表明，MPVLR 可作为心肌梗死预测预后的独立危险因素［5］。本研究评估外周血细胞参数及相关比值在预测KD 患儿发生CALs 的应用价值，旨在评估外周血细胞参数及相关比值在预测KD 患儿发生CALs 的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月至2023年1月于安徽医科大学第一附属医院住院治疗的264例KD 患儿临床资料。纳入标准：①符合2017年版美国心脏协会（American Heart Association，AHA）关于KD的诊断标准［1］，年龄＜14 周岁；②未接受过IVIG 或激素治疗的首次发病的KD 患儿；③临床及实验室检查资料完整；排除标准：①在外院已经使用过丙种球蛋白或激素等治疗的KD 患儿；②伴发其他基础性心血管系统、血液系统、肿瘤、遗传代谢、免疫缺陷等疾病者。KD并发CALs 的诊断标准依据超声心动图检查冠状动脉主干内径的数值：≤3 岁者≥2.5 mm，4～9 岁者≥3 mm，10～14 岁者≥3.5 mm［5］，按照超声心动图结果分为CALs 组（n=34）及nCALs 组（n=230）。CALs 组冠状动脉扩张30例，冠状动脉瘤4例，月龄3～79 m。nCALs组月龄4～76 m。两组对象一般资料的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准（PJ2023-13-68）。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 血液学指标的检测 所有入组的KD 患儿在急性期于肘正中静脉（即阿司匹林和丙种球蛋白治疗前）采集2 mL 外周静脉血，并加入EDTA 抗凝管后进行摇匀，随后利用SYSMEX XE- 2100（F5192）全自动血液分析仪检测WBC、NEU、LYM、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）计数及平均血小板体积（mean platelet volume-to-lymphocyte ratio ，MPV）水平并计算NLR（NEU/LYM×PLT）、MPVLR（MPV/LYM）。

1.2.2 CALs 的评估 采用彩色多普勒超声诊断仪对所有 KD 患儿进行超声心动图检查，对左冠状动脉主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉及后降支冠状动脉进行检查，判断是否合并CALs。此项检查由本院心脏彩超室医师完成（仪器型号：飞利浦EPIQ 7C）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 27.0 统计软件对数据进行分析。正态分布计量资料用x-±s表示，两组间均数比较采用t检验；偏态分布计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验；应用二元logistic 回归分析KD 患儿合并CALs 的危险因素，通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic ，ROC）曲线探讨各项指标单独及联合检测预测KD 患儿发生CALs的效能。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CALs 组与nCALs 组血细胞参数指标比较 CALs组WBC、PLT、NLR、MPVLR 水平高于nCALs 组 ，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 CALs组与nCALs组血细胞参数比较

2.2 二元logistic 回归分析KD 患儿合并CALs 的危险因素 将WBC、PLT、NLR、MPVLR 作为自变量（原值代入），将KD 患儿冠脉损害的情况作为因变量（合并CALs=1，未合并CALs=0），采用进入法进行logistic 回归分析，结果显示WBC、PLT、NLR、MPVLR 是KD 患儿发生CALs 的独立危险因素。见表3。

表3 KD患儿合并CALs的危险因素的二元logistic回归分析

2.3 NLR、MPVLR 单独及联合检测预测KD 患儿发生CALs 的效能 以NLR、MPVLR 水平作为检验变量，以KD 患儿是否合并CALs 作为状态变量，绘制ROC 曲线。结果显示，NLR 预测CALs 的AUC 为0.762（95%CI：0.714～0.805，P＜0.001）；MPVLR 预测CALs的AUC 为0.721（95%CI：0.671～0.767，P＜0.001）。NLR 联合 MPVLR 预测 CALs 的 AUC 为 0.775（95%CI：0.728～0.817，P＜0.001）。见表4、图1。

图1 NLR、MPVLR 单独及联合对KD 患儿发生CALs 的ROC曲线

表4 NLR、MPVLR单独及联合预测CALs发生的效能

3 讨论

KD 是一种全身性系统血管炎，最初是在1967年由日本儿科医生川崎富作描述的［6］，CALs 是KD 最常见以及最具有危害性的并发症。KD 的发病机制虽不明确，但是它的首选治疗策略为尽早使用IVIG 与阿司匹林，其中IVIG 可以有效地减缓血管炎症及损伤。早期抑制此炎症被视为预防CALs 的关键［7-8］。因此探讨CALs 发生的危险因素及预测因子是必要的。

NEU 及LYM 是系统炎症免疫反应的重要组成部分。本研究中，CALs 组的患儿NEU 的数量较nCALs组的患儿增高，LYM 数量较nCALs 组减低，从而导致CALs 组NLR 水平明显增高，经进一步logistic 回归分析发现，NLR 是川崎病并发冠脉损害的危险因素，分析可能有以下几种原因：①KD 作为一种系统性血管炎，系统炎症导致NEU 的增多，并释放多种效应分子导致促炎反应，从而损伤机体组织［9］。在KD 急性期，NEU数量增加，并产生多种炎性因子，进而引发组织自毁。激活的NEU 所导致的内皮细胞损伤被视为KD 血管炎发生的原因之一［7-8］。②与NEU 的作用相反，LYM 展现出抗炎特性并具有保护血管内皮的功能；它是参与机体免疫应答功能的细胞，具有免疫识别功能，因此在KD 病程中LYM 随着炎症反应的加剧数量减少。③NLR 被看作是炎症与免疫的平衡指标。当此平衡被打破，炎性反应可能会发生。研究显示，高NLR 与炎性反应的严重性正相关，并与心血管不良事件密切相关［9］，由此我们可以认为高NLR 意味着严重炎症反应，炎症反应的加剧可能会导致CALs 的发生。有文献报道NLR 对KD 患儿发生丙球抵抗有一定的预测价值［10］。PLT 增多是KD 的显著特征，通常出现在疾病的2～3 周［1，11］。尽管早期被视为良性现象，但有研究指出，在KD 的病程中，PLT 不仅数量增多，还在血管内进行活化、粘附，并释放多种有害物质，进而增加了冠状动脉血栓甚至梗死的风险［12-16］。研究表明，平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）是血小板功能和活化的标志，可作为多种感染性疾病的炎性标志物［17］。MPV 升高与许多心血管疾病的风险相关［18］。且有研究显示MPV 对心血管疾病的预测具有一定价值［19］。本研究中MPV 在两组中无明显统计学差异，笔者认为可能与样本量较少有关，未来需扩大样本量进一步研究。MPVLR 作为一种新型炎症标志物，对心血管事件不良预后的具有一定预测价值，例如心肌梗死后的血管内血栓形成［20］。最近的研究指出，高MPVLR 可以加剧系统炎症反应，从而损伤机体［21］。在KD 病程中，全身炎症反应越剧烈，发生CALs 的可能性越大。而在系统炎症反应中，血小板活化，MPV 水平明显增高，而LYM 作为保护机体的细胞数量迅速减少，因此我们可以认为MPVLR 在KD 中具有一定价值。本研究结果也表明MPVLR 是川崎病并发冠脉损害的危险因素，MPVLR水平的增高可能导致CALs 的发生。此外， ROC 曲线分析显示，当进一步将NLR、MPVLR 双指标联合预测CALs 发生的AUC 为0.775，较NLR 及MPVLR 单独预测的AUC（分别为0.762 和0.721）明显提高，表明NLR 和MPVLR 的联合应用有助于预测CALs 的发生。因此对于KD 患者，可以利用血细胞参数及比值联合预测的方式对其病情进行监测，可能有助于及早发现可能并发CALs 的患儿并及时治疗，改善预后。

综上，当KD 患儿并发CALs 时，NLR、MPVLR 水平明显增高，两个指标是KD 并发CALs 的独立危险因素，NLR 联合MPVLR 对CALs 发生的预测效能较好，可作为临床监控指标，指导KD 患儿的及时治疗。另外，本研究仅初步探讨了血细胞参数及其比值在KD 并发CALs 中的应用价值，未进一步将这些参数与其它指标如ESR、CRP、血钠和血清清蛋白等进行相关性分析，且未对血细胞参数与KD 患儿CALs 严重程度的关系进行相关分析，今后需扩大样本量及联合多中心进行更为深入的研究。