孕期血清铁蛋白动态变化及其与分娩结局的相关性

程 颖 孙美果 张儒君 杜斌斌 钟 琦 江敏敏 沈 彤

不良分娩结局是指除正常妊娠外出现的流产、死胎、早产、巨大儿等情况［1］。不良分娩结局不仅是影响母婴健康及优生优育的重要生殖健康问题，还增加家庭和国家卫生经济负担。我国的不良分娩结局发生率为 3.47%～23.51%，且不同地区之间差异较大［2-3］。探究不良分娩结局的潜在影响因素，提前采取干预措施，对于保证母婴健康具有重要意义。

血清铁蛋白（serum ferritin，SF）是体内一种贮存铁的可溶性组织蛋白，是去铁蛋白和Fe3+形成的复合物，铁蛋白的核心Fe3+具有强大的结合铁和贮备铁的能力，以维持体内铁的平衡。在无炎症的情况下，SF 浓度与全身铁储量的大小呈正相关［4］。低SF 浓度表明铁储存不足［5］，而高SF 浓度表明铁过载可能。因此，SF 可视为调控孕期铁水平的关键分子。近年来，妊娠期母体SF 与分娩结局的关系研究已得到广泛的关注。然而，现有研究大多局限于横断面研究，且研究的结论存在异质性。因此，本研究通过收集孕妇不同孕周的SF 水平和分娩结局资料，分析孕期SF 的动态变化，采用线性回归模型、限制性立方样条和群组轨迹模型分析不同孕周SF 水平与分娩结局的关系。这有助于识别SF作用于分娩结局的敏感孕期，并可通过观察SF 浓度变化轨迹，提前预测不良分娩结局，从而获取足够的干预窗口期，降低不良分娩结局的发生率。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择自2021年1月1 日至2023年8月在安徽医科大学第一附属医院东城院区建档，规律产检且完成连续3 次SF 检测的665 名孕妇作为研究对象。本研究经过医院伦理委员会审批（批件文号：FD2023015）。纳入标准：①单胎妊娠；②孕前无肝肾、精神病及糖尿病史的患者；③8～16 周，16～24 周，24～32 周SF 指标完善。排除标准：①多胎妊娠；②孕前有肝肾、精神病及糖尿病史的患者；③未正规产检，诊疗资料不完整，不能随访分娩结局者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 通过孕妇保健手册记录的相关数据，收集孕妇的年龄、身高、孕前体质量、教育水平、体力劳动强度、孕次和产次等信息。同时，通过医院HIS信息系统收集孕妇的既往病史、家族病史和个人疾病史、孕妇8～32 周孕期内的SF 水平，以及产妇的分娩结局包括分娩方式，分娩孕周，新生儿性别、身长和体重等。

1.2.2 诊断标准及相关定义 ①孕前身体质量指数（body mass index，BMI）分组：根据《中华人民共和国卫生行业标准：成年人体重判定》，并结合研究中实际样本数量，将孕妇的孕前BMI 分为3 个组别，即低BMI（＜18.50 kg/m2）、正常BMI（18.50～23.99） kg/m2、超重及肥胖（≥24.00 kg/m2）。②SF 状况：根据《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》［6］建议， SF ＜20 μg/L 诊断为铁缺乏，SF 在20～30 μg/L 之间定义为铁耗尽早期，SF≥30 μg/L 定义为铁充足。③早产：根据《早产临床诊断与治疗指南》［7］建议，妊娠满28 周至未满37 周（196～258） d 之间发生的分娩。④新生儿出生体质量分组：根据新生儿出生的体质量分为3 组，分别为低出生体重（＜2 500 g）、正常出生体重（2 500～3 999） g 和巨大儿（≥4 000 g）。⑤既往史：包括患者的手术史（剖宫产史、胆囊切除术史、乳腺瘤史、阑尾史、痔疮史），药物过敏史（阿莫西林、头孢、阿奇霉素），传染病史（大、小三阳）。

1.2.3 质量控制 ①研究设计：严格按照研究对象的纳入和排除标准规范对象选择，避免选择性偏倚；②资料收集：以住院号作为唯一标识，使用固定的数据获取途径，并设置孕期指标的逻辑限制，对发现的数据缺失值和异常值，结合医院HIS 系统信息记录情况进行修正。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0 进行分析，非正态分布资料采用M（P25，P75）进行描述统计，组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验；计数资料采用例数和百分比表示，组间比较采用Fisher 精确概率检验。用线性回归模型分析SF 与分娩孕周、新生儿身长和新生儿体质量的相关性，用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）函数拟合SF 与分娩结局之间的关系曲线并进行非线性检验。用R 软件lcmm 包构建孕妇SF变化轨迹。所有分析均采用双侧检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本特征 共纳入665例孕妇，中位年龄29.00（26.00，31.00）岁，中位孕前BMI 为22.20（20.28，24.34） kg/m2，中位分娩孕周39.14（38.43，40.14） W，新生儿中位身长50.00（50.00，50.00） cm，新生儿中位体质量3 360（3 060，3 660） g。见表1。

表1 研究对象的基本情况

2.2 不同孕周SF 的变化趋势 SF 水平随孕周的增加呈下降趋势，不同孕周SF 的差异有统计学意义（H=700.259，P＜0.001）；两两比较显示， 8～16 周SF 水平高于16～24 周和24～32 周，16～24 周SF 水平高于24～32 周，差异均有统计学意义（P调整＜0.001），见图1。孕妇铁缺乏比例随孕周的增加而上升，孕8～16W最低为 12.48%，孕16～24 W 为21.65%，孕24～32W最高为 67.07%；孕妇铁耗尽早期比例随着孕周的增加而依次增加，孕8～16 W 最低为8.27%，孕16～24W 和孕28～32 W 分别为14.14% 和17.00%；孕妇铁充足率随着孕周增加依次下降，孕8～16 W 最高占79.25%，孕16～24W 和孕28～32 W 分别为64.21%和15.94%。见图2。

图1 不同孕周SF水平变化

图2 不同孕周铁缺乏、耗尽早期和充足率

2.3 不同孕周SF与分娩结局的相关关系

2.3.1 不同孕周SF 与分娩结局的线性相关关系 分别以新生儿身长、新生儿体质量和分娩孕周为因变量，不同孕周SF 水平作为自变量，进行线性回归分析。结果显示，模型1 中未调整任何变量，孕24～32 W SF 与新生儿身长、新生儿体质量和分娩孕周分别呈负相关（β＝-0.009，95%CI：-0.014～-0.003）、（β＝-2.910，95%CI：-4.810～-1.011）和（β ＝-0.015，95%CI：-0.021～-0.009）；模型2 中调整孕妇年龄、文化程度、孕前BMI、既往史、产次、体力劳动强度后，孕24～32周SF 水平与新生儿身长、新生儿体质量和分娩孕周呈负相关，SF 水平每增加一个单位，新生儿身长下降0.009 cm （95%CI：-0.015～-0.003），体质量下降3.091 g（95%CI：-4.969～-1.214），分娩孕周下降0.014 W（95%CI：-0.020～-0.009）。模型3 中调整孕妇年龄、文化程度、孕前BMI、既往史、产次、体力劳动强度、分娩方式、新生儿性别后，孕24～32 周SF 水平与新生儿身长、新生儿体质量和分娩孕周呈负相关，SF 水平每增加一个单位，新生儿身长下降0.009 cm（95%CI：-0.015～-0.003），体质量下降 3.331 g（95%CI：-5.201～-1.461），分娩孕周下降0.013 W（95%CI：-0.019～-0.008）。孕8～16 周和孕16～24 周SF 与分娩结局相关性无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 孕期SF与分娩结局关联的线性回归

2.3.2 不同孕周SF 与分娩结局的剂量-反应相关关系 限制性立方样条分析不同孕周SF 与分娩结局之间的剂量-反应关系，在调整孕妇年龄、文化程度、孕前BMI、既往史、产次、体力劳动强度、分娩方式、新生儿性别后，孕8～16 周SF、孕16～24 周SF 与分娩结局相关关系无统计学意义（P整体＞0.05）；孕24～32 周SF 与新生儿身长和分娩孕周呈线性剂量-反应关系（分别为P整体=0.011，P非线性=0.301 和P整体＜0.001，P非线性=0.488），孕24～32 周SF 与新生儿体质量呈非线性相关关系（P整体＜0.001，P非线性=0.046）。见图3。

图3 不同孕周SF与分娩结局的剂量-反应关系

2.4 SF 变化轨迹与分娩结局的相关关系 运用群组轨迹模型对孕8～32 周SF 水平进行轨迹拟合，以 BIC为模型参数确定最优模型。结果显示，孕期SF 浓度轨迹拟合为3 个类别，分别为类别1 浓度下降中等组（34.28%，228例）、类别2 浓度下降较慢组（64.66%，430例）和类别3 浓度下降较快组（1.05%，7例）。见图4。Fisher 精确检验对母体SF 不同变化轨迹类型与新生儿体重分组的相关性分析。结果显示，新生儿体重分组在3 类间的分布差异无统计学意义（P＜0.05）。见表3。Fisher 精确检验对母体SF 不同变化轨迹类型与早产的相关性分析。结果显示，早产在3 类间的分布差异具有统计学意义（P=0.004），见表4。用Bonferroni 法调整α 水平（α=0.016 667）进行两两比较，结果显示，SF 不同变化轨迹类别1 和类别3 间、类别2 和类别3 间的早产率差异均有统计学意义（P分别为0.011和0.004），而类别1 和类别2 间差异无统计学意义。

图4 孕期SF变化轨迹

表3 新生儿体重在母体SF不同变化轨迹类型中的分布[例（%）]

表4 早产发生情况在母体SF不同变化轨迹类型中的分布

3 讨论

分娩结局受到遗传、环境、心理和行为方式的影响。铁作为机体重要的营养物质来源，孕期需求量显著增加。SF 是细胞内重要的铁储存蛋白［8］。虽然以往的研究支持孕期SF 与分娩结局存在相关关系，但不同孕期SF 与分娩结局的关联结论不一。本研究通过分析SF 动态变化及其与分娩结局的相关性，以提高研究结果的可信度。本研究结果显示，随着孕周增加，孕妇SF 水平呈下降趋势，同时铁缺乏率增加，这与先前的研究结果［9-10］一致。这可能与妊娠期母体血容量扩张和胎儿生长发育对生理性铁需求量增加［11］，导致孕妇SF水平下降，铁缺乏率增加。在此基础上，本研究还用线性回归模型和限制性立方样条探究了SF 水平与分娩孕周、新生儿身长和体质量之间的相关性。线性回归模型用于探究连续性自变量与应变量间的线性剂量反应关系，限制性立方样条将logistic 回归模型与样条函数相结合，能直观的表征暴露与结局之间的剂量—反应关联，并已在流行病学研究中被广泛应用［12］。本研究综合两种模型分别进行SF 水平与分娩孕周、新生儿身长和体质量的研究，结果发现孕8～16 周和孕16～24周的两者间无相关性。这可能与孕妇前期的铁营养状况能够满足孕早期、中期胎儿发育对铁的有限的需求有关，所以SF 水平与分娩结局之间的关系不明显。在孕24～32 周，较高的SF 水平可能会增加不良分娩结局的风险。其中SF 水平与新生儿身长和分娩孕周之间存在负向线性剂量-反应关系，而与新生儿体质量之间呈非线性相关关系，表明新生儿体质量的影响可能更为复杂。本研究结果与国内西安交通大学Jing 等［13］关于新生儿体质量的研究和Tamura 等［14］关于分娩孕周的研究结果一致。然而，前瞻性观察研究［15］发现SF 水平与分娩孕周和新生儿身长的相关性无统计学意义，研究发现SF 水平与新生儿身长的相关性无统计学意义［16］。同时部分文献也有报道孕中期SF 水平与新生儿体质量呈正相关［17］。不同研究结果的异质性可能与SF 的诊断标准、样本数量、SF 检测时间和方法以及研究人群的种族差异性等因素有关。SF 水平的增加导致不良分娩结局发生的原因，一方面，可能与SF 作为孕期铁营养状况的生物标志物，其水平升高可能会改变母体肠道菌群［18］，增加机体铜、锌水平缺乏的风险有关；另一方面，与SF 作为炎症因子［4，19］，受感染和炎症的调控，高SF 水平提示机体炎症状态的加剧有关。

本研究使用SF 群组轨迹模型进一步分析考察SF水平的动态变化对分娩结局的影响。结果表明孕期SF水平的动态变化可能对早产风险的预测起到重要作用。群组轨迹模型（group-based trajectory model，GBTM）是将个体的纵向重复测量数据科学的分配至有限个的轨迹组别中，有利于识别群体中可能存在轨迹亚组［20］。GBTM 研究发现孕期SF 下降速度越快，越容易导致早产。这可能与机体铁营养状况急剧下降导致的营养失衡有关。但SF 水平的动态变化研究发现其与新生儿体质量间的相关性无统计学意义。研究发现，孕晚期随着SF 增加，新生儿体质量随之下降［13-14］。而研究发现，分娩前24 小时妊娠母亲的SF 浓度与新生儿出生体质量呈正相关。以上研究提示研究可能未纳入对新生儿体质量作用的SF 敏感时期［21］。

本研究的优势在于考虑SF 的动态变化，在运用线性回归模型和限制性立方样条研究的基础上，综合运用群组轨迹模型多角度探究SF 与分娩结局的相关关系。 然而，本研究也存在一些不足，首先，为获取足量的样本，我们的SF 检测孕周分组划分相对宽泛；其次，受孕晚期SF 检测人次限制，研究中未纳入孕32 周后的SF；再次，除文中进行调整的孕妇年龄、文化程度、孕前BMI、既往史、产次、体力劳动强度、分娩方式等因素外，营养、运动和睡眠等也是影响分娩结局的重要因素，而本研究由于资料来源的限制未能收集这些变量纳入分析，这也是以后有关研究中需要注意的地方。

综上所述，本研究的结果表明孕24～32 周SF 水平升高与分娩孕周、新生儿身长和体质量相关，并且孕期SF 持续下降与早产发生风险增加有关。这些发现有助于更好地理解孕期SF 水平的变化对母婴健康的影响，并为早期预防和干预提供了一定的依据。未来需要进一步的研究来验证这些发现并探索SF 水平的动态变化与其他孕期并发症的关系。