2 型糖尿病患者亚临床甲状腺功能亢进与血糖 血脂的相关性研究

房晓莉 陶 洪 刘 慧 徐庆兵 谷学兰

我国2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患病人数呈逐年递增趋势；且目前T2DM 的知晓率、治疗率及控制率均处于较低水平［1-3］。甲状腺功能亢进症在多方面影响机体葡萄糖代谢，主要通过促进胰岛素降解和糖原分解，加强糖异生和胰岛素抵抗［4］。当2 型糖尿病患者合并甲状腺功能亢进症时，两者相互影响，导致患者血糖波动大、控制率低、预后差。亚临床甲状腺功能亢进（subclinical hyperthyroidism，SCHyper）是甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，HT）重要的前期状态，研究其发生发展过程及相关影响因素，对2 型糖尿病合并SCHyper 患者尤为重要。目前研究主要集中在T2DM 与HT 的相互作用机制，针对T2DM 与SCHyper关联性的研究较少。本研究通过收集T2DM 患者合并亚临床甲状腺功能亢进时的临床资料，旨在探讨其发生及影响其进展的相关因素，为预防、延缓T2DM 患者出现亚临床甲状腺功能亢进提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2020年4月至2022年9月在安徽省第二人民医院全科医学科住院确诊T2DM患者263例的临床资料。纳入标准：①患者T2DM 诊断符合2019年美国糖尿病协会（The American Diabetes Association， ADA）制定的糖尿病诊断和分型标准；②甲状腺功能及临床资料完整；③既往无甲状腺相关疾病及手术史。排除标准：①合并有其他慢性疾病或累积到肝、肾等重要脏器的疾病；②已确诊除SCHyper以外的甲状腺疾病或使用甲状腺相关药物治疗；③服用相关影响甲状腺功能药物如糖皮质激素、性激素。④存在恶性肿瘤、免疫系统疾病、感染性疾病影响多系统功能；⑤合并有T2DM 急性并发症；⑥存在重大观测指标缺失者。依据《甲状腺功能亢进症基层诊疗指南（2019）》，将仅出现促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone， TSH）降低，总甲状腺素（total throxine， TT4）、游离甲状腺素（free throxine， FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine， TT3）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine， FT3）正常的患者定义为SCHyper。根据其是否合并SCHyper 分为试验组和对照组。试验组（合并SCHyper）共纳入124例，年龄55～85 岁，其中男性79例，女性45例。对照组共纳入139例，年龄56～83 岁，其中男性79例，女性60例。两组患者的年龄、性别、血糖达标情况，有无高脂血症史、高尿酸血症史、尿糖阳性及尿胆红素阳性方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会伦理批准，符合赫尔辛基宣言［伦理审批号：（R）2023-008-01］。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 符合入组标准患者通过查阅病历资料采集患者的性别、年龄、血糖达标情况、高脂血症史、高尿酸血症史等基本临床资料，试验组和对照组患者均取入院次日清晨空腹静脉血液15 mL 检测实验室指标，包括血常规（包括白细胞、血红蛋白和血小板计数）、肝肾功能（包括谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、清蛋白、血尿素氮、血肌酐和血清尿酸）、血脂血糖（包括总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖基化血红蛋白）、电解质（包括血钾）、甲状腺功能（包括TSH、T3）等。

1.3 统计学方法 采用IBM SPSS 23.00 统计软件进行分析，计量资料采用Shapiro-Wilk 法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用x-±s表示；偏态分布资料用M（P25，P75）表示，采用Mann WhitneyU检验；计数资料用构成比表示，采用χ2检验或Fisher检验进行组间比较。使用单因素以及多因素logistic 回归进行危险因素分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 试验组患者的清蛋白、糖化血清蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白A1 及载脂蛋白B 均低于对照组，空腹血糖高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床资料比较

2.2 两组患者单因素和多因素logistic 回归分析 结合表2 中有统计学意义的变量及相关临床经验，筛选出可能影响T2DM 患者出现SCHyper 的危险因素，将其作为自变量纳入logistic 回归模型，包括血红蛋白、总胆红素、清蛋白、血尿素氮、血肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、肿瘤特异性生长因子。是否合并SCHyper 作为因变量，赋值见表3，行单因素分析提示清蛋白、糖化血清蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B 均有统计学意义，见表4。再行二元logistic 回归分析，发现空腹血糖、糖化血清蛋白为T2DM 患者是否发生SCHyper 的独立危险因素（P＜0.05），见表5。

表3 自变量赋值表

表4 危险因素的单因素logistic回归分析

表5 多因素logistic回归分析

3 讨论

目前我国T2DM 患者中甲状腺功能障碍（thyroid dysfunction，TD）的患病率缺乏流行病学数据，在欧洲和中东的研究中［4-6］，DM 患者中TD 患病率在4%～20%，进一步研究［4，7］显示，SHyper 在T2DM 中的患病率在2%～4%，其中女性患者的发病率高于男性患者，与本研究中男性患者占比大于女性患者情况不符。可能与本研究中纳入的人群不同、患者平均年龄远大于同类研究，随着年龄的增长其TSH 水平呈现上升趋势有关［8］，本研究中男性患者的平均年龄（68.9±12.1）岁，小于女性患者平均年龄（71.6±10.3）岁。甲状腺激素（thyroid hormone，TH）更容易影响男性的脂肪和肌肉分布，加重T2DM 患者的胰岛素抵抗，影响糖代谢［8-9］；与本研究结果一致。Lglesias 等［10］研究表明患者年龄是DM 患者中SHyper 发生的独立危险因素，但Gopinath 等［11］研究表明T2DM 并不能预测老年DM 患者中甲状腺功能亢进的发生率，DM 患者的年龄在SHyper 的发生发展中的作用受多种因素的影响。本研究结果亦表明年龄不是T2DM 患者发生SHyper 的危险因素。

TH 作用于胰岛细胞可促进其增殖［12-13］，也作用于胰岛素的靶器官如肝脏、骨骼肌、脂肪组织，调控机体糖代谢过程［14-21］。T2DM 患者出现血糖升高通常是由于肝胰岛素抵抗引起，TH 会增加内源性葡萄糖产生和胰岛素需求，并降低肝胰岛素敏感性［15，22］。在SHyper患者中，口服葡萄糖耐量试验后葡萄糖和胰岛素反应增强，且胰岛素降解增加［8，23］。与甲状腺功能正常患者相比，SHyper 患者的糖异生增加，主要由于葡萄糖通过非氧化途径代谢增加；其次是胰岛素抵抗，提示SHyper患者可通过多种作用机制影响T2DM 患者血糖，与本研究中观察到的现象基本相符，通过单因素及多因素分析上述差异仍有统计学意义。反映长期血糖水平指标HbA1C 其在试验组患者中数据高于对照组，但其差异无统计学意义；另一指标反映过去3 周血糖水平指标GSP 存在统计学意义，但其试验组数据低于对照组，考虑可能与两组患者的ALB 差异有关。

T2DM 合并SHyper 的血糖受多方面影响，呈上升趋势；而血脂在其影响下呈现下降趋势，主要通过多种胞内信息传递途径调节脂肪酸代谢［21，24-26］。TH 受体可调节80 多个基因的表达，涉及脂肪生成和脂肪酸分解代谢过程［27］。TH 可增加氧气消耗，诱导所有类型能源的分解代谢。TH 还可通过调节脂肪酸转运蛋白和增加肝脏脂肪生成来增加肝脏中的脂肪酸摄取［21，28］。肝脂肪酶和脂肪自噬的激活与TH 诱导肝内脂肪分解有关［29］。Asvold 等［30］研究中发现，在30 656 名甲状腺功能正常的个体中，患者的血清TSH 水平与TC，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和TG 呈正相关，血清TSH 和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）之间存在负相关。Garduño-Garcia 等［31］通过对2 771例患者的调查同样得出上述结论。 T2DM 和并SHyper 患者血脂在体内再分布，呈现高代谢状态，且血液中的TC、TG、LDL 呈现下降趋势，HDL 呈现上升趋势。与本研究观察到的现象基本符合，试验组患者的TC、TG、LDL、ApoA1、ApoB 平均数均小于试验组，且LDL、ApoA1、ApoB 的差异存在统计学意义，单因素风分析提示ApoA1、ApoB 为独立危险因素，多因素分析未见异常。

既往研究表明，T2DM 患者血糖得到有效控制其可使亚临床甲状腺功能亢进症患者的TSH 水平正常化，这表明积极的T2DM 的治疗可能有助于使甲状腺功能正常化［7，32］。然而，最近的一份研究表明，患有甲状腺功能亢进症的非糖尿病患者在随后的生活中患T2DM的风险增加，这表明甲状腺功能障碍可能先于糖尿病出现［33］。一项独立研究表明， SHyper 患者在行葡萄糖耐量实验提示其血葡萄糖和胰岛素值均较高［23］。这些患者出现的葡萄糖耐量受损主要由于肝脏糖异生引起。这些影响可能与在糖脂代谢的基因表达中发挥调控作用的TH 有关，导致能量代谢稳态的失衡。这将是下一步研究重点。

本研究也存在一定的局限性：①本研究为横断面研究，不能显示SHyper 与危险因素及T2DM 发生的顺序，不能明确其发生的时间关系；②本研究对基本信息、生活资料、社会学等探究过少，T2DM 合并SHyper的危险因素研究不够全面；部分变量之间可能存在相互作用，对研究结果产生一些影响。因此，后续的研究因增加纵向研究，扩大资料收集范围，适当扩大样本量。

综上所述，T2DM 定期检测甲状腺功能、血脂、血糖，较之前相比出现血脂、TSH 降低，提示其血糖控制不佳，脂肪重新分布升高，发生SHyper 概率增大；血糖、胰岛素上升提示胰岛素抵抗明显、可能由于TSH、TH 引起，要及早干预，更加严格控制血糖，改善预后。早期干预相关危险因素，避免SHyper 的发生对于T2DM 患者具有收益，可以降低其胰岛素抵抗情况，改善患者生活质量，延长预期寿命。