多中心性网状组织细胞增生症1例并文献复习

张秀君，郭涛，顾安康

1天津市中医药研究院附属医院皮肤科，天津 300120；2天津市中医药研究院附属医院病理科，天津 300120

网状组织细胞增多症（reticulohistiocytosis，RH）是一组罕见的单核吞噬细胞系统增殖性疾病，包括孤立性网状组织细胞瘤、全身性网状组织细胞增多症和多中心网状组织细胞增多症（multicentric reticular histiocytosis，MRH）[1]。MRH 是RH 的一种常见亚型，它是一种炎症性疾病，主要累及皮肤及骨关节，可引起皮肤变化和黏膜的病变，通常表现为丘疹样或结节样皮疹，并且可以模仿其他风湿性疾病，并引起破坏性关节炎。此外，MRH 也可累及内脏器官[2]。MRH没有特异性的实验室检查结果，因此应根据其临床表现、皮肤或滑膜活检以及支持性影像学检查结果进行诊断[3]。目前，MRH 没有特效的治疗方案，一般依靠经验性治疗，本病的预后与其骨关节损害及伴随的疾病相关。本文报告1 例MRH，并进行文献复习，旨在为今后的临床诊治提供指导。

1 病例资料

患者女性，43 岁，双手甲皱多发暗红色结节4 年。患者4 年前无明显诱因双手甲皱出现一芝麻粒大小暗红色结节，无明显自觉症状，未予处理，后皮疹逐渐增多，蔓延至前胸及耳郭。曾就诊于当地医院，予口服及外用药治疗（具体不详），皮损未见好转。患者既往双手关节炎病史5 年，否认重工业及化学物质接触史，否认家族类似疾病史。

体检：一般情况好，系统检查无异常。皮肤科检查：双手甲皱、前胸多发小结节，直径0.3～0.5 cm，呈暗红色，表面光滑，界限清，触之质韧有弹性，双手皮损呈对称性分布，双手关节活动轻微受限；耳郭孤立性淡红结节，表面光滑，界限清，质韧（图1）。

图1 患者临床皮损表现

实验室及辅助检查：血尿便常规、生化全项、免疫全项、类风湿因子三项等大致正常，心电图及腹部B 超未见明显异常；双手X 线片：远节指间关节面下骨质欠光整，关节面骨质硬化。

组织病理检查：棘层轻度增厚，真皮内可见组织细胞数目增多，呈肉芽肿样，并见多核巨细胞，胞质丰富，质均成细颗粒状，呈“毛玻璃”样（图2），真皮浅层血管周围可见较多的小淋巴细胞及中性粒细胞浸润。PAS 染色组织细胞阳性。免疫组化：组织细胞CD68 阳性（图3），S-100 和CD1a 阴性。诊断：多中心性网状组织细胞增生症。

图2 组织病理表现

图3 免疫组化染色CD68阳性（×100）

治疗：予静脉滴注甲强龙80 mg，每日1 次，治疗5 天后口服强的松60 mg，每日1 次（逐渐减量），联合口服甲氨蝶呤10 mg，1 次/周，硫酸羟氯喹0.2 g 每日1 次，治疗后症状逐渐减轻；1 周后复查ESR6 mm/h、CRP3.9 mg/L；3 个月后结节、丘疹基本消退，未见关节疼痛。

2 讨论

MRH 是网状组织细胞增生症的一种亚型，被归类为Ⅱb 类非朗格汉斯细胞组织细胞增生症，病变涉及皮肤和关节[4]。Weber 和Freudenthal 于1937 年首次报道本病[5]。本病为一种病因不明的多系统受累的全身性疾病，其特征是对称性多关节炎和丘疹结节性皮肤病变，由于没有明显的生物学检测标志，因此确诊依赖于皮肤病理活检及免疫组化染色。

2.1 临床特点 本病好发于40～50 岁的成年女性，偶见儿童和老年人的报道[6]。关节症状是大部分患者就诊时的首发症状，主要为进行性、对称性、破坏性的多关节炎，常先累及双手关节，表现为关节肿痛，可伴有晨僵和关节变形，可出现“风琴手”样典型特征，经过一段时间的迅速恶化，关节炎通常可稳定，但不会明显改善[7-9]。远端指间关节最常受累，是MRH的典型特征之一，其他受累部位依次为膝、肩、腕、髋、踝、足、肘等处。本病患者100%有皮损，为组织细胞浸润皮肤和黏膜所致，通常在关节受累后缓慢出现半透明棕红色至肉色丘疹结节性病变，质地较硬，常见于手指及手腕关节，多见于手指背侧，甲周病变具有典型的“珊瑚珠”外观，累及面部可形成“狮子样面容”，最终导致毁容。累及淋巴结、骨髓、肺、心内膜，累及心脏可能导致充血性心力衰竭及心包积液[7]。侵犯肌肉时常被误诊为皮肌炎。本文报道的患者皮疹后出现关节症状，远节指间关节面下骨质欠光整，关节面骨质硬化，尚需随诊观察。MRH 的病因尚不明确，可能与巨噬细胞活化及TNF-α、IL-12、IL-1和IL-6 水平升高有关[3]。MRH 与肿瘤及自身免疫性疾病有关[10-11]。约1/3 的MRH 患者伴有或继发恶性肿瘤，其中70%以上患者本病的发生早于恶性肿瘤，因此MRH 被推测为一种副肿瘤性疾病，在诊断MRH 后应做癌症筛查[12]。国内报道2 例分别合并胃癌及子宫内膜癌，l 例合并肺结核。合并血脂异常者亦较多见，国内报道共计5 例合并有血脂、血压异常及心血管事件。MRH 和自身免疫性疾病可能表现出一定程度的临床重叠，约1/3 的患者确诊合并自身免疫性疾病，MRH相关的皮肤表现也可以模仿类风湿结节或皮肌炎相关的Gottron 丘疹。免疫功能障碍可能是MRH 的发病因素[13]。本例患者经系统检查目前未发现合并肿瘤迹象。

2.2 实验室及影像学检查 实验室指标对MRH 的诊断不具有特异性，30%～50%的患者会出现贫血、高脂血症和急性期反应物的升高，有些患者有自身抗体阳性（如类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、抗核抗体、抗双链DNA 抗体等）和细胞因子升高（如肿瘤坏死因子-α、白介素-6、单核细胞趋化蛋白-1）。影像学检查主要表现为关节间隙增宽，X 线片可出现快速进展的糜烂性关节炎、软骨缺失、弥漫性骨质疏松等[8]。

2.3 组织病理、免疫表型及超微结构 组织病理是MRH 的主要确诊依据。典型的组织病理学检可见真皮及皮下组织大量组织细胞及呈“毛玻璃”状外观的多核巨细胞，有时可见吞噬结缔组织和细胞碎片现象。对PAS、苏丹Ⅳ等呈阳性反应，耐淀粉酶[14]。

MRH 免疫组织化学通常显示CD68（+），CD1a（-），S-100 蛋白（-），CD1a 与S-100 是朗格汉斯组织细胞标志物，本例阴性表明不是朗格汉斯细胞来源的组织细胞。

巨细胞边缘有许多微绒毛，内含一个或数个高尔基体，富含线粒体、溶酶体、致密小体、吞噬体和髓磷脂；部分病例含有多形性胞浆内包涵体；巨细胞核不规则，常为分叶状，电子密度中等，边缘多个凹陷，有1～2 个核仁。

2.4 鉴别诊断 国内共有50 余例关于本病的个例报道，多数被误诊为类风湿关节炎和皮肌炎，另有个别曾按照环状肉芽肿、麻风、结节病等治疗，后经病理活检及免疫组化染色确诊为MRH，误诊率高达50%以上。MRH 需与网状组织细胞瘤、皮肌炎及类风湿性关节炎相鉴别。①网状组织细胞瘤：二者皮损形态相似，但网状组织细胞瘤仅有皮肤及黏膜表现，不伴有发热、破坏性多关节炎。②皮肌炎：MRH 可模仿皮肌炎相关的Gottron 丘疹、披肩征等皮炎样特征，并可伴有光敏性，但无进行性对称性近端肌无力等肌炎相关表现。此外，可通过肌炎特异性抗体、免疫全项、组织病理等与无肌病性皮肌炎相鉴别。③类风湿性关节炎：类风湿性关节炎主要表现为手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，部分可出现皮下结节，长期可导致关节变形，MRH 与其临床表现相似，但类风湿性关节炎一般伴有类风湿因子异常，借此可相鉴别。尽早进行皮损部位的病理活检及免疫组化染色是减少误诊的重要因素。

2.5 治疗及预后 本病的预后与骨关节表现、患者自身免疫性疾病和肿瘤有关。MRH 早期准确诊断是预防糜烂性关节炎进展为残缺性关节炎的基础，定期进行免疫性疾病及肿瘤疾病的筛查也是必要的。目前还没有针对MRH 的标准化治疗方法，主要依靠经验性治疗。常用治疗方式为口服糖皮质激素、非甾体抗炎药或免疫抑制剂。在疾病控制不佳、使用糖皮质激素或合并骨质减少的情况下，可考虑将双膦酸盐类药物作为附加药物以控制骨关节炎的发展[6]。Zhao 等[15]报道，依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等TNF抑制剂也是本病的替代治疗药物。近来年，JAK 抑制剂，如托法替尼和乌帕替尼也被用于本病的治疗，可明显改善皮肤及关节病变[4]。

综上所述，MRH 在临床上较为罕见，其发病原因不明，除皮肤及关节损害外，还可累及其他组织或内脏。本病的确诊需要多种方法进行综合判断，病理学检查是金标准，早期和准确诊断对预防日常生活活动受损至关重要。本病还可合并多种恶性肿瘤，因此应早期进行肿瘤筛查；MRH 与结缔组织病的表现类似，又可以与其同时出现，因此要注意鉴别诊断，避免误诊、漏诊。激素联合免疫抑制剂治疗是MRH 最常见的治疗方案，可以改善患者的大部分临床症状，当常规药物效果不理想时可考虑生物制剂。皮肤病变可以通过二氧化碳激光应用或手术切除来治疗。