儿童侵袭性肺炎链球菌病临床特征及重症早期预警指标分析*

陈旭辉,谢红波,罗育琼,王飞玲,刘小月,吴丽娟,金 萍△

(暨南大学附属深圳市宝安区妇幼保健院:1.PICU;2.检验科,广东深圳 518106)

婴幼儿鼻咽部肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae,Sp)携带率为27%～85%[1]。机体抵抗力降低时,Sp可经鼻咽部或血流播散侵入机体,引起细菌性肺炎、菌血症、细菌性脑膜炎及脓毒症等。世界卫生组织将肺炎链球菌性疾病(pneumococcal disease,PD)列为“极高度优先”使用疫苗预防的疾病[1],但PD依然是全球儿童感染和死亡的常见原因。2018年全球5岁以下儿童死于Sp感染者约29.4万,主要在非洲和亚洲[2]。

PD临床诊断主要是从感染部位分离培养出Sp,但抗生素广泛使用导致病原学依据获取较困难,加之血液分离率低(0.3%),故血培养阳性侵袭性肺炎链球菌病(invasive pneumococcal disease,IPD)的研究报道较少。经典血清型鉴定方法操作较复杂,全套试剂昂贵,对操作人员技术要求较高,日常检测中尚未广泛应用,国内对IPD菌株的血清型分布研究报道有限。因此,本研究旨在回顾性分析IPD患儿临床资料,探讨与病情严重程度相关的早期预警指标,结合血清型和耐药性,为临床诊治和防控IPD提供参考,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2007年1月至2021年12月本院至少1次血培养分离出Sp的101例IPD住院患儿病例资料。纳入标准:符合IPD诊断标准[3]。排除标准:住院病例资料不完整。根据患儿住院期间是否入住儿童重症监护病房(pediatric intensive care unit,PICU),将其分为PICU组(n=35)和普通病房组(n=66)。本研究经医院医学伦理委员会批准(LLSC-2023-01-02-01-KS)。

1.2 方法

1.2.1资料收集

收集患儿病例资料,包括性别、年龄、基础疾病、发病季节、临床表现、实验室检查、预后等。

1.2.2Sp的分离鉴定

根据Sp菌落特点将哥伦比亚血琼脂平板(BAP,广州迪景生物科技有限公司)上可疑菌落使用奥普托欣试验(Optochin,温州康泰生物科技有限公司)和MALDI-TOF Biotype质谱仪(德国Bruker公司)进行菌种鉴定。

1.2.3Sp的药物敏感性试验

采用E试验法(法国梅里埃公司)在血MH药敏培养基(温州康泰生物科技有限公司)上检测11种抗菌药物最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC),并根据2021年美国临床实验室标准化委员会(clinical and laboratory standards institute,CLSI)[4]推荐药物敏感性折点进行敏感性判断。本实验采用美国模式培养物研究所(American Type Culture Collection,ATCC)49619标准菌株作为Sp质控菌株。

1.2.4Sp的血清型鉴定

采用丹麦简易棋盘式Sp血清分型系统荚膜肿胀试验对复苏成功的64株冻存菌株进行血清分型鉴定[5]。本院Sp血液分离率为0.3%[6]。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

与普通病房组比较,PICU组男性、合并神经系统疾病和缺铁性贫血占比、冬季发病率,意识障碍、惊厥、呼吸困难、心率增快、呕吐和腹泻发生率,外周血中性粒细胞百分比、C反应蛋白(C reaction protein,CRP)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平,Hb<90 g/L、LDH>700 U/L、肌酸激酶同工酶-MB(creatine kinase isoenzyme-MB,CK-MB)异常及细菌性脑膜炎、脓毒症、重症肺炎占比更高,体重第3～97百分位、支气管肺炎、无病灶血流感染占比及WBC、Hb、白蛋白水平更低,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 菌株情况

101例IPD血液来源菌株复苏成功64株菌,若同1例患者的不同来源标本(如脑脊液、胸腔积液等)分离出相同菌株时,仅计算为1个分离菌株。

2.3 血清型分布

共检测出11种IPD血清型,排名前5依次为6B、14、19F、23F和19A,共占87.5%(56/64)。PICU组常见血清型依次为23F、19、6B、14,普通病房组为6B、14、19,检测出的两株非疫苗血清型分别为6C、15C,见表2。

2.4 药敏情况

万古霉素及左氧氟沙星敏感率均为100.0%,阿莫西林敏感率84.4%,美罗培南和复方新诺明敏感率分别为34.4%和15.6%。非脑膜炎菌株对胃肠外青霉素及头孢曲松的敏感率分别为92.2%和87.5%,未发现对青霉素耐药的Sp菌株。脑膜炎菌株对胃肠外青霉素及头孢曲松的敏感率分别为23.4%和54.7%;口服青霉素敏感率仅为23.4%。本研究中多重耐药率为90.6%。最常见的耐药模式为红霉素、克林霉素和四环素。

2.5 死亡病例临床特征

死亡4例,其中细菌性脑膜炎3例,严重脓毒症合并脓毒性休克1例;中位年龄6.7个月,均在冬季;2例早产儿,1例营养不良。入院时小儿危重病例评分66～72分,病程3～10 d。多因素logistic回归分析显示,入院时患儿出现意识障碍、惊厥、中性粒细胞百分比增高、Hb<90 g/L、LDH>700 U/L及CK-MB异常提示IPD患儿病情危重,为住PICU的预警指标,见表3。

表3 IPD患儿危重症早期预警因素分析

3 讨 论

2岁以下为IPD高发人群[7],婴幼儿血脑屏障功能不完善,更易发生中枢神经系统感染。本研究IPD患儿以冬季发病为主,有研究发现Sp菌株夏季检出率最低,考虑与寒冷季节呼吸道病毒感染性疾病高发、呼吸系统防御能力差有关[7]。新型冠状病毒感染期间,儿童IPD发病率有所下降,针对呼吸道病毒的干预措施可能有助于预防IPD[8-9]。

有基础疾病者可能增加IPD感染风险,郑州儿童医院研究发现,IPD患儿基础疾病以免疫缺陷、血液系统肿瘤、先天性心脏病等为主[10]。本研究中主要为缺铁性贫血、神经系统疾病和先天性心脏病。此外,早产、肾病综合征、脑脊液漏、人工耳蜗等也可导致IPD发病率增高[11-12]。哥伦比亚的一项研究发现,IPD患儿贫血与死亡率和并发症有关[13]。本研究PICU组缺铁性贫血者达60.0%,与普通病房组(30.3%)比较,差异有统计学意义(P<0.05)。婴幼儿生长发育迅速,铁需求剧增,如果喂养不合理易发生贫血,贫血者免疫力降低,易发生急慢性感染。此因素在既往的危险因素研究中较少提及,应予以重视。

IPD患儿需警惕免疫缺陷,对无易感因素的IPD患儿应免疫评估[14]。国外多中心研究指出,普遍接种肺炎链球菌结合疫苗(pneumococcal valent conjugate vaccine,PCV)前提下,IPD可能是潜在先天性免疫缺陷的标志,对于首诊IPD患儿建议常规免疫筛查[14]。

本研究两组IPD患儿感染类型不同。李志等[10]报道显示,IPD前3位感染类型为细菌性脑膜炎、菌血症性肺炎和无病灶血流感染。VAN等[12]报道显示,IPD最常见临床感染类型是菌血症,其次是肺炎、脑膜炎。临床感染类型决定初始治疗的抗生素选择。本研究未发现非脑膜炎青霉素耐药株,且非脑膜炎肠道外青霉素和头孢曲松敏感率高(92.2%和87.5%),与相关报道[6]一致,提示普通病房IPD患儿可凭经验选择静脉用青霉素类或三代头孢菌素(头孢曲松)。但脑膜炎株肠道外青霉素和头孢曲松敏感率较低(23.4%和54.7%),故PICU的IPD患儿临床考虑脑膜炎或脓毒症时,可选用三代头孢菌素联合利奈唑胺或万古霉素[15]。北京和徐州的研究显示,Sp菌株对美罗培南耐药率为74.8%、84.8%[16-17]。加拿大的研究显示,19A对美罗培南耐药率为67.0%[12]。本研究美罗培南敏感率为34.4%,对疑诊或确诊入住PICU的IPD患儿美罗培南不作为首选经验性用药。

SP血清型可能与年龄、感染严重程度等存在相关性。加拿大常见血清型依次为15B、22F、19A、23A/B和9N[12],北京常见血清型为19F、19A、14和23F[18],深圳优势血清型为19F、14、4和23F[19]。本研究共检出11种血清型,构成比前5与国内报道[18-19]基本一致。但PICU组与普通病房组血清型排序有所不同,考虑与疾病感染类型不同有关,因侵袭性血清型中可能存在侵袭性和非侵袭性克隆。阿根廷的一项研究发现,<2岁IPD患儿的常见血清型为14、19A、23F、12F和24型[20]。本研究中<2岁的常见血清型为6B和14型,≥2岁则23F和19F型占优势。瑞士的一项研究发现,儿童血清型15B/C常与细菌性脑膜炎相关,血清型10A和15B/C常与严重IPD相关[21-22]。本研究中,以上两种疾病血清型构成比、排序与国外略有不同,考虑血清型与国家、区域、疫苗接种情况及种族差异有关。

有研究报道,儿童IPD病死率为3.7%～4.0%,PICU 28 d病死率达26.3%～36.7%[23-24]。本研究中,PICU 28 d病死率为11.4%。北京住院IPD患儿死亡的危险因素为<2岁、精神状态改变和脓毒性休克[5]。本研究死亡病例均<1岁,但由于病例数少,无法评估年龄与死亡的关系。PICU组患儿入院时心率和呼吸增快、循环不良及意识改变,提示生命体征不稳定,病情可能急骤变化进入失代偿期,接诊医生需高度警惕。部分PICU的IPD患儿以消化道症状起病,可能因血流动力学不稳定,胃肠道血液灌注率减少,胃肠黏膜受损从而出现消化道症状,早期识别出此类患儿危重状态对临床医生具有一定挑战性。虽然本研究发现的IPD重症早期预警指标在儿童危重症中缺乏临床特异性,但本地区PCV13可覆盖96.9%的IPD血清型,脑膜炎菌株的PCV13覆盖率为100.0%,故再次证实疫苗接种是预防IPD的关键环节。

重症细菌感染时外周血WBC不升反降,可能与重症感染导致骨髓抑制有关,是病情重的预警信号。有研究提示,IPD患儿外周血WBC<4×109/L提示病情危重,死亡风险高,建议收入PICU,临床医生也应注意避免误判为病毒感染而延误抗生素使用[25]。

综上所述,IPD多发生于5岁以下,尤其是2岁以下婴幼儿,以有基础疾病者和冬季发病为主。就诊时出现意识障碍、惊厥、呼吸困难、心率增快、呕吐和腹泻表现的患儿,应及时收住PICU,并合理选择抗生素以改善预后。死亡病例中多为细菌性脑膜炎,脑膜炎最常见血清型为19F,被PCV13覆盖,因此接种疫苗是预防IPD重症的关键环节。本研究存在的不足之处:(1)单中心回顾性临床研究,样本量较少;(2)部分IPD患儿入院前已应用抗生素导致血培养结果出现假阴性,加之血培养阳性率低(0.3%),难免漏诊;(3)死亡病例数少,不足以进行死亡危险因素logistic回归分析。