非奈利酮对2型糖尿病患者心肾保护作用的研究进展

颉晓铭,刘永铭

0 引言

心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)和慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要并发症,增加了患者全因死亡的风险[1],此外,肾脏并发症在T2DM患者中也非常普遍[2]。目前,延缓CKD进展和CVD发展的治疗药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(Angiotensin receptor blocker,ARB)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor,SGLT2i)和GLP-1受体激动剂(GLP-1 receptor agonists,GLP-1RA)等药物。盐皮质激素受体(Mineralocorticoid receptor,MR)过度激活可导致心脏、肾脏和血管系统的炎症和纤维化,在CKD和CVD进展中发挥重要作用,盐皮质激素受体拮抗剂(Mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)成为T2DM合并CKD和CVD的治疗新选择。MR广泛分布在心脏、肾脏、脑、肺、结肠、皮肤等组织中[3],主要在心血管系统和肾脏中表达,在心室重塑和慢性心力衰竭(Chronic cardiac failure,CHF)进展中起着至关重要的作用[4]。研究表明,MR的过度激活加重了炎症和纤维化作用,导致不良的心脏和肾脏结局,因此,其可能是T2DM诱导的心力衰竭(Heart failure,HF)的重要治疗靶点。非奈利酮是第3代高选择性非甾体类MRA,能够显著降低心血管和肾脏并发症的风险,且因其更高的选择性和特异性,比第1代和第2代MRA更安全、有效,高钾血症、肾功能不全和雄激素样作用等不良反应的发生率降低,可有效改善CHF、难治性高血压和糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD)的结局。近期研究表明,非奈利酮可能对糖尿病视网膜病变、原发性醛固酮增多症、心房颤动、肺动脉高压等有治疗作用[5]。

大规模的临床试验证明,非奈利酮可以降低心血管和肾脏不良结局的风险[6-7],并显著改善心肾终点和不良反应,如电解质紊乱和性激素样作用[8]。本文探讨了非奈利酮治疗T2DM合并CVD和CKD的药理学特点、分子机制、有效性和安全性,以期为临床治疗策略提供依据。

1 MR激活对肾脏和心血管系统的机制

1.1 MR和MRA的生理作用 MR的生理配体主要是醛固酮和皮质醇。MR在多种组织和细胞中表达,包括心肌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、肾小管上皮细胞等[4]。醛固酮和MR共同维持钠/钾稳态和身体的电解质平衡。醛固酮与远端肾小管上皮细胞中的MR结合,形成醛固酮-MR复合物,促进钠离子的重吸收和钾、氢离子的排泄,提示MR在调节水盐平衡、血压和循环血容量中起重要的生理作用[9]。

1.2 MR激活的病理生理作用和机制 MR参与炎症反应,调节细胞因子和炎症介质的表达、炎症途径的激活和炎症细胞的浸润[10]。MR的过度激活促进活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的产生,介导炎症和纤维化过程,最终导致心肌肥大和心室重塑[11],以及肾损伤、肾小球肥大、肾小球硬化和血管损伤,如血管内皮功能障碍和血管平滑肌细胞增殖[5]。MR过度激活通过MR-血管内皮生长因子受体1(Vascular endothelial growth factor1,VEGFR1)途径导致血管平滑肌细胞增殖,并加重血管纤维化、厚度和硬度。此外,在动物研究中,MR过度活化还促进巨噬细胞、T淋巴细胞分化并转化为促炎表型,进一步促进慢性炎症微环境,损害靶器官并加速疾病进程[12]。MR过度激活同时通过MR-Rac1通路导致肾损伤和盐皮质激素敏感性高血压,并引起肾小球高滤过。因此,阻断MR过度激活可能有利于改善靶器官损伤。

2 非奈利酮的心肾保护机制

2.1 非奈利酮对心血管保护的调节机制 CVD是T2DM的常见合并症。MR过度激活在CVD的T2DM心血管进展中起重要作用,涉及心血管损伤的机制:①MR过度激活增加NADPH氧化酶活性,诱导一系列氧化应激反应,导致炎症和纤维化过程,加重心肌肥大、心室重塑、心肌缺血/梗死等,最终加速心血管疾病的进展[13-14]。②高醛固酮水平导致水钠潴留以及钠过载,并增加ROS的产生,从而产生炎症反应、加快纤维化进展和氧化应激[15]。这些因素作用于心脏,导致心脏和动脉重塑,引起左心功能下降,增加心室重塑和心律失常的风险,并可能出现心肌梗死和HF恶化[16]。③MR激活同时导致血管平滑肌细胞增殖,通过VEGFR1增加血管硬度,通过减少一氧化氮,加重血管损伤,扰乱大鼠血管内皮功能障碍和血管收缩[17]。因此,靶向阻断MR过度激活,可以改善该途径介导的炎症和纤维化损伤[18],是T2DM相关CVD患者的关键治疗靶点。

MRA促进辅因子SRC-1募集到依赖MR的启动子。与螺内酯相比,非奈利酮以不稳定的受体-配体复合物的方式与MR结合,并导致较少的募集共调节因子[19]。因此,非奈利酮干扰MR途径下游的步骤,降低促炎和促纤维化因子的表达。MRA通过调节基因转录影响心肌细胞肥大[20],在动物研究中,敲低T细胞中的MR可减轻心脏肥大。在小鼠中使用MRA还可以阻断MR信号传导,减少心肌细胞中的氧化应激,抑制炎症和纤维化,并降低巨噬细胞浸润的程度[21]。MRA可以减弱大鼠心脏中的促炎分子表达以及血管和心肌损伤,因此,对患有严重高血压和心血管炎症表型的大鼠采用非奈利酮治疗可能是有效的[22]。

2.2 非奈利酮对肾脏保护的机制 MR过度激活导致肾小球肥大、硬化和肾纤维化、肾血流量减少,最终导致肾损伤和肾功能不全[23]。非奈利酮可减少内皮细胞凋亡,抑制平滑肌细胞增殖,减少血管损伤后的白细胞募集和炎症反应,从而促进内皮修复,防止不良血管重塑,同时恢复血管完整性,阻止MR过度激活对肾脏的损害,延缓肾病进展[24]。在DKD小鼠模型中,非奈利酮治疗使蛋白尿显著减少[25]。Kolkhof等[9]报道,在大鼠模型中,与等剂量依普利酮相比,非奈利酮可使肾脏肥大、蛋白尿和肾炎相关的基因表达下调。此外,非奈利酮以剂量依赖性方式预防功能和结构性肾脏损伤,同时不影响血压。与依普利酮相比,非奈利酮能更有效地减少血浆前脑利钠肽(Brain natriuretic peptide,BNP)和蛋白尿。在非DKD小鼠模型中,非奈利酮降低炎症因子、纤维化标志物和肾周巨噬细胞沉积的水平,减少蛋白尿和肾小管间质纤维化。这种抗纤维化过程与血压水平无关,并且表现出成纤维细胞积累和胶原沉积的剂量依赖性减少[26]。MRA还可以减少肾小球病理损伤,并改善肾小球肾炎小鼠模型中的肾功能。此外,非奈利酮也可以预防缺血再灌注诱导的肾小管损伤[20]。

MR活化促进NADPH氧化酶,增强血管平滑肌细胞和上皮细胞中的ROS积累,醛固酮等MR激动剂导致内皮功能障碍,巨噬细胞浸润和T细胞活化,炎性细胞因子积聚,最终出现肾脏纤维化。MR激活加重足细胞损伤和消失、肾小球损伤和内皮损伤,导致血管重塑。非奈利酮阻断醛固酮和MR的结合,并减弱这些病理生理进展。通过这些方式,非奈利酮显示出肾脏保护作用。

3 非奈利酮的药理特性及安全性

非奈利酮是一种基于二氢吡啶(Dihydropyridine,DHP)结构的萘啶衍生物,有效抑制MR活化,比第1代和第2代甾体MRA有更强的抗炎和抗纤维化作用。非奈利酮在体内平均分布在心脏和肾脏中[9],具有心肾双重益处,而螺内酯和依普利酮主要分布在肾脏中[20]。非奈利酮通过大量的范德华力和氢键与MR结合,具有更大的亲和力及更强的拮抗作用,完全阻断醛固酮-MR受体复合物引起的转录因子聚集,抑制MR过度激活。非奈利酮主要通过其侧链诱导MR构象变化,导致C末端螺旋12的突出,激活MR受体的功能域。非奈利酮影响共调节因子的募集,改变MR稳定性、核易位和激活。与第1代和第2代MRA相比,非奈利酮具有高选择性和创新的分子结构。

非奈利酮的消除半衰期只有2 h,Tmax比螺内酯和依普利酮短0.5～0.75 h。螺内酯有多种活性代谢物,而依普利酮和非奈利酮没有活性代谢物。螺内酯与类固醇受体非特异性结合,而非奈利酮对雄激素和孕激素受体的亲和力较弱,显示出抗雄激素作用,出现性激素相关不良反应的风险较小[3]。与螺内酯或依普利酮相比,非奈利酮具有优越性,且性激素相关不良反应、高钾血症和肾功能不全的发生率较低[27],对T2DM患者的治疗更安全。非奈利酮还可抑制下游促炎和促纤维化因子的表达,提供更有效的抗炎和抗纤维化作用。

非奈利酮和螺内酯都影响转录过程。螺内酯抑制皮质醇与受体的结合,同时也作为部分激动剂。然而,非奈利酮在与启动子结合后充当逆激动剂,减少转录辅因子(SRC-1)的活化,即使在没有醛固酮的情况下也抑制转录过程[28]。在II期试验中,与传统MRA相比,新型MRA具有相当的疗效,且在HF和肾功能不全患者中表现出显著的安全性[29]。

在FIDELITY研究的安全性分析中,非奈利酮组和安慰剂组的治疗紧急不良事件(Treatment emergent adverse events,TEAE)发生率相当,非奈利酮相关高钾血症的停药率较低,与安慰剂相当,同时,性激素相关副作用发生率没有增加[30]。在CKD分期方面,非奈利酮在CKD 4期T2DM患者中的安全性与CKD 1～CKD 3期一致[31]。在FIDELIO-DKD研究中,非奈利酮组的TEAE(腹泻、恶心、呕吐和低血容量)与安慰剂组相似。由于高钾血症等不良反应,甾体MRA的长期使用受到限制,但非奈利酮的出现为治疗T2DM合并CKD和CVD提供了一个新的方向[32]。

使用非奈利酮治疗前,需要监测患者血钾水平和eGFR,根据eGFR水平选择起始治疗剂量,并根据治疗过程中监测的血钾和eGFR水平按需调整剂量。目前,不推荐重度肝功能损害患者、妊娠或哺乳期妇女、18岁以下儿童及青少年使用非奈利酮。由于非奈利酮在治疗期间最常见的不良反应为高钾血症,需要定期监测血钾水平,并且与可能升高血钾的药物联用时,需更加谨慎,同时,高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加,需要定期监测肾功能。非奈利酮主要由CYP酶代谢,应禁止与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用。此外,非奈利酮还有一些常见不良反应(发生率≥5%),如肌肉磷酸激酶与血糖水平升高、瘙痒、头痛和眩晕等,但程度均较轻[8]。

4 非奈利酮对2型糖尿病合并心血管疾病及慢性肾脏病的结局

非奈利酮在T2DM和DKD受试者中的疗效和安全性(FIGARO-DKD)以及非奈利酮在T2DM和DKD受试者中的疗效和安全性(FIDELIO-DKD)研究均为大型多中心3期临床研究,结果显示,非奈利酮对心血管结局有保护作用,研究同时关注非奈利酮对合并CKD的T2DM患者心血管-肾脏复合结局的影响[6-7,27]。FIGARO-DKD研究表明,在合并CKD的T2DM患者中,非奈利酮可使心血管复合终点事件(包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或HF住院)减少13%,显著降低了23%的肾脏复合终点事件(肾衰竭的发生、eGFR相对于基线持续下降≥57%或肾脏疾病死亡)[7]。在血压和血糖控制良好或联合使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)抑制剂的患者中,非奈利酮也显示出一致的结果[7],且与安慰剂相比,安全性无显著差异。FIDELIO-DKD研究结果表明,与安慰剂相比,非奈利酮显著降低了复合心血管结局的风险,并且在已确诊或未确诊CVD的患者中,结局无显著差异。在标准治疗的基础上,与安慰剂相比,非奈利酮显著降低了3.3%的肾脏复合终点事件风险(HR=0.82,95%CI:0.73～0.93,P=0.001)[33]。此外,因高钾血症而停止治疗的比例也较低[27]。非奈利酮在T2DM合并CKD患者的短期干预中可减少蛋白尿,然而,其对肾脏和心血管结局的长期影响尚不明确。非奈利酮可降低主要结局事件的风险,包括肾衰竭、eGFR下降40%或肾脏疾病所致死亡,而不良事件发生率与安慰剂组相当[33]。FIDELITY研究是在FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究基础上进行的荟萃分析研究。结果显示,非奈利酮使T2DM合并CKD患者心血管复合终点事件风险降低14%(HR=0.86,95%CI:0.78～0.95,P=0.001 8),HF相关住院风险降低18%(RR=0.82,95%CI:0.71～0.94),全因死亡风险降低15%(RR=0.85,95%CI:0.74～0.99)[31,34]。

5 非奈利酮与ACEI/ARB和SGLT2i/GLP-1RA联合治疗

在FIDELITY汇总分析中,非奈利酮改善了心血管和肾脏结局[35]。SGLT2i和GLP-1RA可以独立改善心肾功能,在抑制心房颤动、减少尿蛋白、抑制炎症、抗氧化应激和延缓动脉粥样硬化方面发挥重要作用[36]。非奈利酮与SGLT2i/GLP-1RA组合可以增强抗炎、抗氧化应激和内皮保护的作用,但联合使用的效果和机制尚不明确,需要临床试验和深入的机制研究来提供证据。

在FIDELIO-DKD试验的亚组分析中,非奈利酮在基线时使用与不使用GLP-1RA的患者相比,尿白蛋白肌酐比值(Urea albumin creatinine ratio,UACR)降低了1%,表明非奈利酮独立于GLP-1RA改善肾脏和心血管结局[35],同时证实非奈利酮在已经使用GLP-1RA治疗的患者中的肾脏保护作用。荟萃分析显示,GLP-1RA可略微降低UACR,表明GLP-1RA也是一种减少UACR的治疗方法[37-38]。动物研究证实,非奈利酮和SGLT2i的组合在高血压相关心肾疾病的小鼠模型中提供肾脏保护作用。与单一药物相比,联合给药显著降低了小鼠的蛋白尿水平[39]。临床研究表明,单独使用非奈利酮可独立于SGLT2i降低UACR,并且在射血分数降低的心衰患者中也有类似效果[40]。

另一项临床研究调查了非奈利酮对DKD患者蛋白尿的影响。与RAAS抑制剂联合治疗90 d,结果显示,与安慰剂组相比,所有剂量组非奈利酮的UACR都有显著且剂量依赖性的改善[41]。一项针对DKD联合治疗的荟萃分析显示,与ACEI/ARB单药治疗相比,MRA联合ACEI/ARB,可进一步降低尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate,UAER),两组eGFR差异无统计学意义,但联合组血清肌酐水平显著升高。基于不同MRA的亚组分析表明,ACEI/ARB联合非奈利酮发生高钾血症的相对风险低于依普利酮或螺内酯[42]。

非奈利酮和恩格列净均是指南推荐的治疗DKD的临床药物。CONFIDENCE研究正在进行非奈利酮联合SGLT2i恩格列净在T2DM合并CKD患者中疗效的随机对照研究[43],该研究旨在调查双药组合是否优于单药治疗,重点关注UACR的终点、eGFR变化和高钾血症的发生率,关于非奈利酮与恩格列净联合使用额外益处的临床证据将在研究结束时提供,并探讨该组合是否优于临床使用的单药治疗。

综上所述,非奈利酮单用或联合SGLT2i或GLP-1RA均可改善T2DM患者的DKD结局和心血管事件风险,但联合与单药治疗的临床研究结果不一,需要更多的临床试验提供确凿的证据。非奈利酮与ACEI/ARB、SGLT2i/GLP-1RA药物之间的分子机制及交互作用尚不明确,需要进一步的基础研究来证实。

非奈利酮作为第3代高选择性非甾体类MRA,改善合并CKD和CVD的T2DM患者的心肾预后。多项大规模临床试验表明,无论CVD病史如何,非奈利酮均可降低T2DM患者发生心血管和肾脏不良事件的风险,延缓疾病进展并改善心肾结局,这同时也是糖尿病管理的重要目标。糖尿病-心肾一体化管理有助于糖尿病患者的长期预后,特别是合并CKD和CVD的糖尿病患者。非奈利酮具有器官保护作用,由于其高选择性和对MR的高亲和力,电解质紊乱(如高钾血症)的发生率低于常规MRA,对原发性醛固酮增多症、糖尿病视网膜病变、心房颤动和肺动脉高压的治疗也有潜在影响,表明非奈利酮可能是治疗T2DM合并CVD和CKD的潜在治疗策略。