加速康复外科理念下艾司氯胺酮应用于骨科手术的研究进展

徐紫薇,恽惠方

0 引言

“加速康复外科”(Enhanced recovery after surgery,ERAS)概念于1997年由丹麦Henrik Kehlet教授首次提出[1]。此后研究者们逐渐认识到平稳度过手术期并促进患者恢复机能对其生理与心理所产生的正面作用。近年来,ERAS理念在骨科领域广泛开展。氯胺酮在1970年被批准作为麻醉剂使用,曾一度作为具有镇痛作用的非巴比妥类静脉麻醉药而被推广[2],因其明显的不良反应在20世纪90年代应用受限。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋单体,起效更快,对呼吸循环系统影响轻微,体内消除迅速,精神副作用小,具有更强的镇静、镇痛作用,因此被应用于骨科手术麻醉。现对艾司氯胺酮的药理学特点及在骨科手术麻醉方面的研究进展进行综述。

1 艾司氯胺酮的药理学特点

1.1 药理作用 氯胺酮属于苯环己哌啶的衍生物,是由S(+)-氯胺酮和R(-)-氯胺酮两个光学异构体组成的外消旋混合物,通过非竞争性阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体发挥镇静、镇痛和遗忘作用[3]。近年来的研究表明,氯胺酮及其衍生物也有抗炎和抗抑郁等作用。氯胺酮起效快,作用时间短,镇痛力强,但其可明显增加气道分泌物,产生心血管系统不良反应及一系列精神运动反应,且连续应用可产生快速耐受性和依赖性。艾司氯胺酮作为氯胺酮的纯右旋异构体,其药理作用与氯胺酮相似,但对NMDA受体的亲和力更强,约为左旋氯胺酮的4倍,其镇静作用为左旋单体的1.5～3倍,镇痛作用可达左旋单体的3倍,麻醉效价更高[4]。艾司氯胺酮也可与阿片受体、M胆碱受体、单胺受体、腺苷受体和其他嘌呤受体作用,其作用效果呈剂量相关性。由于艾司氯胺酮给药剂量为消旋体的一半,所以对循环系统影响并不明显。

1.2 药代动力学特点 艾司氯胺酮的静脉诱导剂量为0.5～1.0 mg/kg,维持剂量为0.5～3.0 mg/(kg·h)。单次给药剂量为0.125～0.25 mg/kg时,可发挥镇静、镇痛作用。艾司氯胺酮的镇痛作用在亚麻醉剂量即已出现,且比麻醉时间更长。艾司氯胺酮给药形式多样,除静脉用药外,还可经口服、肌内、舌下、鼻内、直肠、关节腔内给药,近年来也有进行椎管内辅助给药的研究[5]。有研究证明了艾司氯胺酮滴鼻给药的可行性,但给药剂量不易控制[6]。Lu等[7]的研究表明,采用右美托咪定1 μg/kg联合艾司氯胺酮0.5 mg/kg滴鼻,可显著改善小儿对吸入麻醉面罩的配合度,诱导成功率高,并可降低应激的发生率和程度。艾司氯胺酮主要通过肝脏的细胞色素 P450(CYP)酶系统进行代谢,去甲基化转化为去甲氯胺酮。去甲氯胺酮作为代谢产物仍具有镇痛作用,后被进一步代谢,大多以尿液形式排出。艾司氯胺酮相较于氯胺酮,去甲基化能力更强,清除率更高[8]。因此,其镇痛作用更持久,且苏醒时间更快。

1.3 不良反应与禁忌证 艾司氯胺酮常见的不良反应有苏醒反应(多梦、噩梦、头晕、坐立不安、恶心、呕吐)和心血管兴奋作用。Wang等[9]对905例成年患者静脉注射艾司氯胺酮治疗术后疼痛进行了系统评价和Meta分析,结果表明,静脉内应用艾司氯胺酮在辅助镇痛方面是有效的,且不会增加中枢神经系统不良事件的发生风险。Kryst等[10]研究表明,在发育过程中反复大剂量接触氯胺酮类药物,会导致神经发育永久性破坏。有高血压和颅内压升高严重风险、甲状腺功能亢进的患者不建议使用此药,可能会导致严重的心动过速。此外,在过去6个月内发生不稳定心绞痛、心肌梗死的患者及眼内压、颅内压较高的患者也应慎用此药。

2 ERAS理念下艾司氯胺酮在骨科手术中的应用

2.1 多模式镇痛 严重的术后疼痛所引发的病理生理改变会对患者术后的临床和功能恢复产生不良影响,不仅延长了患者住院时间,也是术后并发症增多和死亡率增高的重要风险因素。急性疼痛若治疗不当或延误治疗,也会迁延发展为久治不愈的慢性疼痛,降低患者的生活质量,增加患者的经济负担。“多模式镇痛”于1989年由Henrik Kehlet先于ERAS理念提出[11],是ERAS的重要措施之一,是指将作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法[超前镇痛、神经轴向麻醉、周围神经阻滞(PNB)、患者自控镇痛(PCA)、局部浸润镇痛(LIA)、口服阿片类药物和非阿片类药物等]在术前、术中、术后,通过多种镇痛方案的联合应用,使镇痛作用协同或相加,从而最大限度地提高镇痛效果,不仅可减少药物剂量,还能使不良反应减少。ERAS理念的推广实践使得多模式镇痛作为其重要组成部分受到广泛关注。

尽管阿片类药物是治疗中重度疼痛的基石,是围术期镇痛的常用药物,但其副作用不可忽视。因此,在保持足够镇痛的同时减少阿片类药物使用尤为关键。研究表明,艾司氯胺酮不仅能减少阿片类药物和非甾体抗炎药的用量,还能通过阻滞NMDA受体拮抗中枢敏化,进而防止使用瑞芬太尼等所导致的痛觉过敏[12],在围术期被广泛应用。

2.1.1 术前 静脉注射艾司氯胺酮可有效辅助镇痛,并可降低患者疼痛强度和阿片类药物使用剂量[13]。有研究显示,在骨科股骨骨折患者腰麻操作摆放体位前,通过静脉给予0.15 mg/kg的艾司氯胺酮进行超前镇痛,可以缓解患者摆放体位时引起的疼痛不适,改善患者的依从性,缩短麻醉穿刺的操作时间,提高穿刺成功率[14]。目前对于艾司氯胺酮术前用药的相关临床研究较少,而在动物实验中,Bauer等[15]发现,右美托咪定与S-氯胺酮联合应用,使小鼠恢复质量更好、更快速,并且在术前加用布托啡醇或安乃近后,观察到镇痛效果明显改善,考虑是由于艾司氯胺酮与非甾体抗炎药的作用机制及靶点不同所致,提示临床治疗中可将二者联合应用,协同提高患者疼痛阈值,减轻炎症反应,加速患者的术后恢复。

2.1.2 术中 Nielsen等[16]对脊柱手术中接受艾司氯胺酮的患者进行了为期1年的随访,研究发现,与接受安慰剂的患者相比,接受艾司氯胺酮的患者术后半年和1年的阿片类药物消耗和疼痛明显减少,患者预后明显改善。但也有一项研究结果与之相悖,该研究显示,术中静脉注射艾司氯胺酮对腰椎椎体融合术患者的镇痛作用不依赖于剂量且是暂时的[17]。二者结论的不同可能和后者选择的手术类型仅为腰椎手术,且受试者均初次接触阿片类药物有关,故艾司氯胺酮与其他阿片类药物联合研究的意义可能更大。

2.1.3 术后 艾司氯胺酮应用于术后镇痛效果良好,可减少阿片类药物的用量,避免包括镇静、呼吸抑制、呕吐、胃肠麻痹、尿潴留、痛觉过敏等副作用的发生。另有研究发现,与单独使用羟考酮或接受较低剂量艾司氯胺酮的受试者相比,接受羟考酮和艾司氯胺酮(二者比例为 1∶0.75)受试者的术后羟考酮的消耗量明显减少[18]。在腰椎融合手术后的第1个24 h内,平均45.9 mg的艾司氯胺酮可实现羟考酮节俭效果,且不增加不良反应。Zhang等[19]对200例脊柱侧弯矫正术患者进行了术后静脉自控镇痛(PCIA),相较于仅以舒芬太尼进行镇痛的对照组,采用舒芬太尼、艾司氯胺酮及右美托咪定的实验组前72 h中重度疼痛的发生率显著降低(65.7%vs.86.0%),不仅减少了术后阿片类药物的消耗,睡眠质量也得以改善。

2.2 小儿患者镇静 艾司氯胺酮具有良好的镇静镇痛作用,可安全用于小儿麻醉[20]。接受骨科手术的患儿通常会因紧张恐惧和疼痛感强烈而处于挣扎状态,配合度差。此时必须考虑到患儿的生理发育状态以及心理发展,缓解术前焦虑,减轻不适感。考虑到小儿呼吸道、中枢神经系统发育不完全,对疼痛比较敏感,迷走神经张力较高,故在镇痛同时应慎用引起呼吸抑制的药物。与阿片类镇痛药不同,艾司氯胺酮对呼吸循环影响轻微,患者气道反射和自主呼吸会被保留,且苏醒迅速。一般可采用肌肉注射艾司氯胺酮,保留自主呼吸同时起到镇静作用,方便医生后续操作。Patel等[21]评估了在急诊科使用艾司氯胺酮对治疗小儿前臂骨折进行程序性镇静的安全性,研究显示,艾司氯胺酮的成功率为89.1%,且未出现不良事件,节约成本潜力更大。丁欣等[22]研究表明,昼夜节律会影响艾司氯胺酮的镇静效果,夜间使用艾司氯胺酮的镇静效果更强。

2.3 老年患者血流动力学管理 老年患者器官储备功能低,常并存多系统疾病,心脑血管事件、肺部感染、静脉血栓栓塞症(VTE)和尿潴留等并发症的风险高,围术期麻醉管理难度大。围术期的血压波动与老年患者术后发生谵妄相关,故维持围术期血流动力学稳定对老年人术后康复具有重要意义。尽管应用艾司氯胺酮会使患者血压和心率比基线水平增加20%左右,可引起暂时性心动过速,但由于艾司氯胺酮所用剂量较小,且麻醉状态下患者心率、血压等指标较基础水平有所下降,这种抵消作用反而有利于维持血流动力学稳定。研究显示,患者接受艾司氯胺酮联合舒芬太尼、丙泊酚的麻醉诱导后,在插管、切皮以及拔管等刺激性操作时的血流动力学波动幅度均小于安慰剂组,并可减轻应激反应,减少麻醉诱导期间呛咳、低血压等不良反应[23-24]。Al-Hijazi等[25]在针对骨质疏松大鼠骨修复的实验中发现,骨形态发生蛋白-2(BMP-2)和脑源性神经营养因子(BDNF)联合应用时,能够促进骨质疏松大鼠的骨修复。近期研究显示,给予实验组骨折模型大鼠每日定时2次腹腔注射艾司氯胺酮(40 mg/kg),与生理盐水组相比,实验组大鼠体内 BDNF、血管内皮生长因子(VEGF)以及BMP-2含量水平升高,骨折愈合更迅速,证实了艾司氯胺酮的多重作用[26]。

2.4 神经保护 近年研究表明,艾司氯胺酮具有神经保护作用,可改善患者围术期神经认知紊乱(PND)[27-28]。PND是手术或麻醉引起的中枢神经系统并发症,可分为不同亚类,包括术前已存在的认知功能障碍、术后谵妄(POD)、神经认知恢复延迟(DNR)、术后认知功能障碍(POCD)以及术后长期出现的神经认知障碍[29]。患者表现为记忆、感受、思维、注意力和睡眠周期障碍等器质性脑综合征,大多持续数周至数月,少数导致永久损害,严重影响患者术后康复,降低患者生活质量。Araújo-de-Freitas[30]等进行的非劣效性试验评估了使用氯胺酮或艾司氯胺酮治疗难治性抑郁症患者的认知能力,结果显示,治疗剂量下氯胺酮和艾司氯胺酮并不会损害认知,反而改善了一些神经心理功能,如视觉空间短期记忆、执行功能、处理速度以及与情景言语记忆相关的指标。王秀红[31]的动物研究显示,亚麻醉剂量艾司氯胺酮可通过抑制小胶质细胞增生,抑制 TLR4/NF-κB 信号通路,减少炎症因子产生,从而改善神经认知功能,表明艾司氯胺酮可能通过减少炎性因子释放抑制中枢炎症反应,且对认知功能影响可能呈剂量相关性。另有研究者采用艾司氯胺酮与超声引导神经阻滞联合应用,观察120例拟行下肢骨折手术患儿术后认知功能的改变[32]。结果显示,与单纯应用罗哌卡因组相比,罗哌卡因联合0.5 mg/kg艾司氯胺酮可以有效降低并发症的发生率,且两者联合效果优于单独使用。与对照组相比,术后观察组简易精神状态检查量表(MMSE)评分显著增加,且观察组患者的术后并发症发生率明显低于对照组。目前以艾司氯胺酮对认知功能影响为主要目的的研究较少,仍需要增加样本量进行探讨。

2.5 改善患者抑郁情绪 艾司氯胺酮的抗抑郁作用已成为研究热点。焦虑、抑郁等不良心理状态能够增强机体疼痛应激反应,降低疼痛阈值,增加患者不适感,从而影响患者依从性和信心,形成恶性循环,不利于术后恢复[33]。因此,围术期改善患者抑郁情绪也成为临床工作者的关注重点之一。研究表明,艾司氯胺酮患者自控静脉镇痛可以减少老年患者全髋关节置换术术后短期焦虑抑郁,缓解术后疼痛和应激反应,加速术后恢复[34]。神经炎症与难治性抑郁症的发生之间存在直接联系,提示艾司氯胺酮对抑郁的影响可能与其对炎症反应的影响有关[35]。艾司氯胺酮的抗抑郁机制较为复杂,与其他抗抑郁药相比,艾司氯胺酮作用更快,可以及时有效地减轻患者的消极想法,进而使患者有机会接受后续治疗。

3 小结与展望

随着ERAS理念的不断深入和发展,艾司氯胺酮作为氯胺酮的右消旋体,以较强的镇静镇痛作用、更短的恢复时间、较少的围术期不良反应而广泛应用于临床。艾司氯胺酮的给药时间与方式灵活多样,在骨科手术的围术期麻醉管理中,以阿片类药物辅佐剂发挥其优势。因其对呼吸循环影响轻微,故可更较为安全地用于小儿麻醉和老年麻醉。同时,艾司氯胺酮的抗抑郁作用在一定程度上使接受骨科手术的患者在术后能更好地维持良好情绪,有助于患者的术后康复。目前,艾司氯胺酮作用机制尚未完全明晰,其给药剂量与所发挥作用的关系与其他药物联合用药存在的利弊等方面尚待探索。