秋水仙碱致肾功能不全患者神经肌病1例并文献复习

李俊峰,刘建军,邢海燕

0 引言

秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取的生物碱,目前在痛风、肿瘤、心血管疾病、家族性地中海热及白塞综合征等的治疗中发挥着重要作用[1]。但其安全性范围窄,药物相互作用多,大剂量及长期应用易出现不良反应,甚至中毒死亡。本文报道了1例肾功能不全患者使用秋水仙碱致神经肌病的病例,同时通过检索国内外数据库,对已发表的相关文献进行分析,以期为秋水仙碱的临床安全使用提供参考。

1 病史资料

患者,男,76岁,2022年9月,因痛风自服非布司他 40 mg bid、双氯芬酸钠50 mg bid,症状未见缓解,10月15日加服秋水仙碱0.5 mg bid,10月22日加量至1 mg bid,疼痛稍好转。10月29日,因“双下肢水肿半年余加重1月”入院治疗,患者既往有高血压病史40年,口服硝苯地平控释片30 mg qd、呋塞米片40 mg qd、培哚普利叔丁胺片4 mg qd降压,血压控制一般;糖尿病病史25年,予以门冬胰岛素早35 U、晚35 U皮下注射,阿卡波糖片50 mg tid口服降糖,血糖控制不佳;脑梗死病史20年,服用瑞舒伐他汀钙片10 mg qd;冠心病、心功能不全4年余,口服单硝酸异山梨酯片20 mg qd,曲美他嗪缓释片35 mg bid,阿司匹林肠溶片100 mg qd;肝硬化病史2年;痛风病史1月余。无药物及食物过敏史。患者诊断为“慢性肾脏病2期、2型糖尿病肾病Ⅳ期、2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压3级(极高危)、多发性脑梗死、痛风”。入院后医师停用双氯芬酸钠片,调整秋水仙碱剂量为0.5 mg bid,非布司他片20 mg qd,给予塞来昔布胶囊20 mg bid口服。出院后,11月8日患者出现四肢无力,未予重视。近1周患者双下肢无力加重,不能行走,伴有颤抖,平躺后翻身及坐立困难,于12月8日再入院就诊。查体:双下肢中度凹陷性水肿。四肢肌张力正常,双上肢肌力4级,双下肢肌力2+级,双侧肢体浅痛觉对称。12月8日门诊生化指标:肌酸激酶(CK)551 U/L。头部CT(平扫):1.多发性腔隙性脑梗死;2.脑退行性改变。12月9日生化指标:尿素8.98 mmol/L,肌酐97.3 μmol/L,CK 608 U/L。颅脑MRI+MRA:1.左枕叶急性脑梗死;2.多发腔隙性脑梗死;3.脑白质慢性缺氧性改变(Fazekas 2级);4.符合颅脑动脉硬化MRA表现。12月10日肌肉诱发电位:周围神经病变合并肌源性损害。定位诊断:四肢无力,近端无力为主,定位在肌肉或周围神经。定性诊断:慢性起病,渐进加重,病前服用秋水仙碱2月余,考虑秋水仙碱引起的神经肌病。

治疗:停用秋水仙碱、改善循环、营养神经、稳定血压和血糖、利尿、维持电解质平衡、扩张血管、调节血脂预防斑块形成等。12月14日:①双下肢屈伸肌力抗阻训练;②站立平衡训练,迅速过渡至单腿负重站立等康复训练。12月19日患者四肢无力明显好转,能下床行走,约200米。双上肢肌力4+级,双下肢肌力4级。查双侧大腿MRI:双侧臀肌、双下肢后侧肌群脂肪增多伴水肿信号,肌肉萎缩。12月22日复查CK 45 U/L,恢复正常。12月27日患者四肢肌力恢复至4+级。予以出院。

2 国内外文献复习

检索中国知网、维普、万方等中文数据库及PubMed数据库发现,秋水仙碱导致神经肌病是一种罕见的不良反应,发病率尚不清楚,但临床已有相关病例报道。

对文献进行复习发现,大剂量应用秋水仙碱是神经肌病发生的危险因素之一。早在1962年,Kontos[2]首次报道大剂量秋水仙碱引起的神经肌病,其每日剂量为3.0～8.5 mg,但该报道未经组织病理学证实。1986年Riggs等[3]报道了第1例秋水仙碱大剂量应用诱发神经肌病的病例,且从组织病理学方面记录了骨骼肌肌纤维的中心结构和空泡改变,并描述了存在的轴索变性。该患者秋水仙碱用药剂量为1.2 mg/h,持续4 h,每周至少1～2次,持续5年。2002年Altiparmak等[4]报道的秋水仙碱神经肌病中,有2例为大剂量用药,1例3～4 mg/d,另1例单次用药12 mg。

秋水仙碱神经肌病报道显示,患者伴有肾功能不全、肾移植、肾衰竭、肝功能不全等疾病时,即使秋水仙碱用量正常,也可发生神经肌病[5-8]。2004年Wilbur等[9]对82例相关报道进行分析,发现神经肌病通常发生在有肾损害和/或同时使用包括环孢素或皮质类固醇药物的患者中。2019年Gupta等[10]报道2例秋水仙碱神经肌病,并发现ABCB1基因转录水平下降可能是秋水仙碱肌病的促成因素。近年国内王云凤等[11]、罗慧敏等[12]、杜莹珏等[13]各报道1例肾功能不全患者使用秋水仙碱引起的神经肌病。研究显示,存在某些共患病或联用某些药物是秋水仙碱引起神经肌病的重要危险因素。共患病包括肾脏疾病(如肾移植、急慢性肾损伤、肾小球肾炎等)、肝脏疾病(肝硬化、肝移植、急性/慢性肝炎)等,其中最常见的是肾脏疾病,尤其是肾移植。考虑秋水仙碱主要在肝脏经细胞色素P450 3A4(CYP3A4)亚型代谢,10%～30%通过肾脏排泄,因此,肝、肾功能异常患者秋水仙碱半衰期延长,排泄减少,易引起秋水仙碱蓄积。秋水仙碱在与其他药物[主要是CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)抑制剂(常见的药物是环孢素和他汀类药物等)]联合应用时,也会引起神经肌病。Kown等[14]研究显示,秋水仙碱联用他汀类药物未使神经肌病的风险增加,但慢性肾脏病、肝硬化、大剂量秋水仙碱和细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂等因素则增加神经肌病发生风险。秋水仙碱是CYP3A4和P-gp底物,当联用CYP3A4和P-gp抑制剂时,由于两者影响秋水仙碱在肝脏中的代谢,导致秋水仙碱血药浓度增加,所以易引起神经肌病的发生。

研究显示,在秋水仙碱正常用量且不伴有共患病或联合用药时的患者中也有神经肌病的报道[15-19]。Kuncl等[20]分析了12例正常用量秋水仙碱引起的神经肌病,认为该病可能并非单纯大剂量用药而导致。2023年McEwan等[21]对143例秋水仙碱神经肌病进行综述,发现其多见于常规治疗剂量。对于常规剂量下秋水仙碱引起神经肌病的具体机制仍需进一步探讨。

秋水仙碱引起的神经肌病通常在开始服用秋水仙碱数天或数月后发生,病程通常为亚急性(1～3个月),也可为急性(<4周)或慢性(3个月)。临床表现为渐进性四肢近端肌无力,伴有远端反射和轻微远端感觉丧失,腱反射减退,肌酸激酶显著增高。肌电图呈肌源性改变,肌肉活检显示空泡性肌病,可累及周围神经。肌病一般在停药后几周消失,但神经病变可能持续较长时间。其发病机制可能是继发于秋水仙碱对微管形成和细胞骨架的影响,神经系统症状可能是由于周围神经的轴浆运输受到抑制,但具体发病机制尚不明确。

3 讨论

本病例中患者肌无力主要以双下肢明显,伴有周围神经功能损害,考虑为秋水仙碱引起的神经肌病。主要依据:①根据患者病史,医师排除了疾病原因引起肌无力、肌损伤的可能。②患者既往自行服用秋水仙碱,并从0.5 mg bid加量至1 mg bid;后因肾功能不全,减量为0.5 mg bid。用药1个月后,患者出现四肢无力,神经肌病发生与秋水仙碱用药时间有合理的时间顺序。③秋水仙碱说明书提示该药有肌肉、周围神经病变不良反应,该患者出现的神经肌病符合秋水仙碱已知不良反应。④患者长期服用瑞舒伐他汀钙片,也有引起肌病的可能,但本病例应用瑞舒伐他汀钙片多年,既往未出现肌无力或肌肉损伤等症状,故患者肌无力症状可能不是瑞舒伐他汀单独引起,仅是一个加重因素。秋水仙碱说明书中提示,其与羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂、贝特类药物合并使用时,可能会增加肌无力、肌痛、横纹肌溶解等神经肌肉损害不良反应的发生风险。⑤患者在停用秋水仙碱、给予康复治疗等措施后,肌无力症状明显改善,血清肌酸激酶恢复正常。该不良反应采用诺氏(Naranjo′s)法进行评价,总得分为9分,评价为肯定。另外,患者存在肾功能不全、肝硬化病史,联合应用HMG-COA还原酶抑制剂等多重危险因素,故经综合分析,该患者秋水仙碱导致的神经肌病是明确的。

秋水仙碱治疗窗较窄,治疗剂量与中毒剂量接近。目前,秋水仙碱致神经肌病的治疗尚无特殊有效方案,仅予以停药、促排泄、对症支持等治疗,且秋水仙碱不能通过血液透析或者血液灌注清除。目前有指南提示,对于存在严重肝肾功能不全、使用细胞色素P450 3A4(CYP3A4)或强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂的患者,避免使用秋水仙碱[22]。

4 小结

肾功能不全患者在应用秋水仙碱时,其神经肌病不良反应发生的风险明显增高,大剂量秋水仙碱应用、联合使用CYP3A4抑制剂或强效P-gp抑制剂、肝功能不全病史等均是其风险因素。神经肌病的特点表现为近端肌无力,可累及周围神经,肌电图表现为肌病性改变,肌肉活检提示空泡性肌病。为避免神经肌病不良反应的发生,临床医师或药师在应用秋水仙碱前,应详细询问患者的既往病史或用药史,对于存在高危风险因素的患者,谨慎选用秋水仙碱;如需选用,尽量小剂量应用,且教育患者不要自行增加剂量,并监测肌酸激酶等。当患者出现肌酸激酶升高、肌无力或肌痛时,应考虑秋水仙碱引起神经肌病的可能,尽早停药并给予对症治疗,避免出现严重后果。