功能区胶质瘤外科辅助技术进展

田落意 程传东 钱中润 彭楠 计颖

【摘要】大脑功能区胶质瘤在手术过程中经常会损伤锥体束或弓状束、运动皮质等重要功能结构，这些功能结构受损后可导致术后肢体瘫痪、视野缺损、失语、认知障碍等神经功能缺失。最大限度安全切除肿瘤不但可以延长脑胶质瘤患者的总体生存期和无进展生存期，还能提高患者术后生存质量。然而，由于肿瘤位于或者邻近功能区，如何能在保护患者神经功能不受损的前提下最大限度切除功能区胶质瘤，至今仍是神经外科领域的难题。随着科学技术的发展，功能区胶质瘤的手术治疗技术也有了快速发展，本文从术中荧光、术中超声、术中唤醒麻醉、术中核磁共振成像等方面对功能区胶质瘤近年来手术治疗技术进展进行综述。

【关键词】胶质瘤；功能区；手术治疗

【中图分类号】R739.41【文献标志码】A【文章编号】1672-7770（2024）01-0095-04

Progress in surgical assisted techniques for glioma in brain functional area TIAN Luoyi， CHENG Chuandong， QIAN Zhongrun， et al. Department of Neurosurgery， The Affiliated Provincial Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230001， China

Corresponding author： JI Ying

Abstract：  Glioma in brain functional area often damage important functional structures such as pyramidal tract or arcuate tract and motor cortex during operation. These functional structures can lead to postoperative neurological impairment such as limb paralysis， visual field defect， aphasia and cognitive impairment. Maximum safe tumor resection can not only prolong the overall survival time and progression-free survival time of patients with glioma， but also improve the quality of life of patients after  operation. However， the tumor is located in or near brain functional area， how to maximize the resection of glioma in the functional area without impaired neurological function is still a difficult problem in the field of neurosurgery. With the development of science and technology， the surgical treatment technology of functional glioma has developed rapidly. This paper reviews the progress of surgical treatment of functional glioma in recent years from the aspects of intraoperative fluorescence， intraoperative ultrasound， intraoperative awakening anesthesia， intraoperative magnetic resonance imaging and so on.

Key words： glioma; functional area; surgical treatment

基金項目：安徽省重点研究与开发计划立项项目（202004J07020021）；安徽省自然科学基金项目（2108085MH296）；医学人工智能联合基金项目（MAI2022Q011）

作者单位：230001 合肥，安徽医科大学附属省立医院神经外科（田落意，计颖）；中国科学技术大学附属第一医院神经外科（程传东，钱中润，彭楠）

通信作者：计颖

神经胶质瘤是原发性中枢神经系统癌中最常见的组织学类型，它起源于星形胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜起源的胶质细胞，全球每年发病率约为56/100 000［1］。功能区胶质瘤是指位于或者临近大脑运动、语言皮层和锥体束的胶质瘤，手术切除浸润大脑功能区附近或者内部的肿瘤会增加神经损伤的风险［2］。现阶段胶质瘤的治疗仍以手术治疗为主，辅以放化疗、免疫、分子靶向等综合治疗。大量的研究显示，最大限度安全切除脑功能区胶质瘤能够显著增加患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）［3］，因此最大限度安全切除肿瘤是胶质瘤初始治疗的理想策略［4］。然而，在术中对肿瘤边界的准确识别是神经外科医生面临的挑战，克服这一挑战能最大限度地切除肿瘤组织并减少对健康脑组织的损害，从而改善胶质瘤患者的预后［5］。近年来，术中荧光技术、术中超声、术中唤醒麻醉、术中核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等技术在神经外科手术中被广泛应用，这些技术能够帮助术者在术中更加准确地定位功能区胶质瘤的位置及其边界，从而帮助术者在术中避免神经损伤的同时最大限度地切除肿瘤。

1术中荧光

术中荧光技术可以在术中直观地显示肿瘤及其边界，帮助术者在术中最大程度地切除肿瘤。目前国内外常用的荧光显影剂包括荧光素钠（fluorescein sodium，FLS）和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）。

FLS是一種小分子化合物，其发挥荧光作用的关键部分是存在于血浆中的游离荧光素［6］。正常情况下，FLS无法透过血脑屏障进入正常脑组织，由于胶质瘤细胞周围血脑屏障被破坏，FLS进入肿瘤组织并在肿瘤内积聚，在波长540～690 nm的光线下呈黄绿色荧光。目前，FLS的使用最佳剂量和时机尚无统一的指南，国内外学者推荐在麻醉诱导或硬脑膜切开时静脉给药3～20 mg/kg为宜［7］。给药剂量过小，荧光显影程度弱，效果差；给药剂量过大，不仅会使肿瘤周围正常脑组织染色影响术野，还会增加不良反应的发生率；给药过早，FLS外渗会导致肿瘤显影范围超出肿瘤边界；给药过迟，FLS尚未在肿瘤内完全聚集，不能取得良好的染色效果。

5-ALA是原卟啉IX（PpIX）的内源性前体，在健康细胞中通过铁螯合酶将其转化为血红素［8］。外源性的5-ALA在生理上不可透过血脑屏障进入正常脑组织，在胶质瘤组织中，由于胶质瘤的浸润血脑屏障遭到破坏、肿瘤细胞过度表达ABC转运蛋白等多种因素的作用下有助于5-ALA进入肿瘤细胞。此外，外源性给药绕过了5-ALA合成血红素的酶施加的负反馈控制，从而增强了PpIX的生成。而由于缺乏铁螯合酶，恶性胶质瘤组织中累积了过量的PpIX［9］。PpIX可被特定波长（375～410 nm）的蓝光激发，并在620～710 nm波长范围内发出红色荧光［10］。为获得最佳荧光，通常在麻醉诱导前3～4 h口服给药，最佳效果剂量为20 mg/kg［11］。荧光在给药6 h达到峰值，持续时间超过16 h。

FLS和5-ALA都是通过被破坏的血脑屏障进入肿瘤区域发挥荧光作用，两者均能明显提高胶质瘤的切除率，但在临床应用中也各有优缺点。FLS透过血脑屏障后在血浆中聚集，对肿瘤组织没有特殊的亲和力，在术中可能由于术区血管损伤导致荧光素钠外渗；而5-ALA对肿瘤细胞有高选择性，只特异性积聚在肿瘤细胞中［12］。5-ALA价格昂贵，且目前在国内尚未被批准用于临床；而荧光素钠价格低廉，易于保存，在多年前已被批准用于眼科视网膜血管造影术。5-ALA在术前3～4 h口服给药，存在不可控因素；而荧光素钠通过静脉给药，给药时间和剂量易于把控。5-ALA有术后低血压、光毒性、光敏反应等副作用的风险高，术后24～48 h内需要避光；FLS除了罕见的过敏反应和癫痫发作外，副作用较小，尤其在低剂量应用时副作用发生率较低。

尽管术中荧光技术能够提高脑胶质瘤的切除率，但是在功能区胶质瘤手术中有一定的局限性。术中荧光仅能显示肿瘤的轮廓与边界，不能提供功能信息，在术中不能实现肿瘤结构与功能的可视化。术前经典的影像学检查，包括普通MRI、功能MRI（fMRI）和弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）序列，能够可视化功能区和纤维束。术中荧光技术联合术中MRI及术中电生理监测可有助于术者在术中准确识别肿瘤组织与功能区的位置关系，在保留患者功能的情况下最大限度安全地切除功能区的胶质瘤［13］。

2术中超声（intraoperative ultrasonography，IUS）

IUS在1980年首次被提出作为指导颅内肿瘤切除的工具，它是一种能够实现快速、廉价和实时的术中成像［14］。近年来随着超声技术的不断发展，IUS已成为脑胶质瘤手术中有效控制切除的重要辅助手段。术中超声能够纠正术中脑漂移现象，还能实现对病变组织的实时动态定位，减少因盲目探查而带来的不必要损伤，同时实时探查残留的肿瘤组织，有助于在术中指导进一步切除肿瘤［15］。

由于肿瘤边界不清、周围组织水肿及手术带来的伪影等因素的影响，传统B超术中对残留肿瘤的检测能力有限［16］。近年来，随着超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）、三维超声（three-dimensional ultrasound，3DUS）、导航超声（navigation ultrasound，NUS）、超声弹性成像（ultrasound elastography，UE）、功能超声（functional ultrasound，FUS）等新的超声技术的出现与应用，大幅提升了IUS对发现残留肿瘤的特异性和敏感性［17］。CEUS是一种动态、连续的成像模式，它能够提供不同器官和肿瘤的血管形成和血流分布的实时图像。CEUS可以估计肿瘤的位置、评估肿瘤边界、区分良恶性肿瘤，以实现最大限度切除肿瘤组织［14］。3DUS是在二维超声的基础上加上冠状切面，不仅可以弥补二维超声空间成像不足的缺点，还可以减少肿瘤切除后产生的伪影，提供血管、脑室系统和损伤导致的即时并发症（如血肿）的准确可视化［18］。NUS是一种通过跟踪二维或三维超声图像来定位和导航肿瘤的新技术［19］。Moiraghi等［20］的研究表明，与传统的神经导航相比，实时超声导航能更好地提高切除范围和功能区高级别胶质瘤的神经预后。UE是一门创建组织机械特征的非侵入性图像技术，通过对产生不同信号的组织施加内部或外部的干预，超声波通过监测这些组织的运动过程来获得相应的超声信号，随后使用UE来绘制组织硬度图［17］。UE可以更好地确定肿瘤边界、实时浸润情况、肿瘤一致性和肿瘤的硬度，同时还可以区分高级别胶质瘤和低级别胶质瘤。FUS是一种新的神经成像方式，具有很强的时空分辨率。它通过监测脑血容量动态瞬时的变化来实现脑活动成像，这些变化反映了通过神经血管耦合激活的神经元代谢活动的变化，FUS可以精确定位大脑皮层的功能区。

超声新技术不断发展使得IUS已成为一种多功能、成本效益高和高效的成像方式，但在功能区胶质瘤术中它的应用仍然有一定的局限性。（1）神经外科医生获取超声图像的学习曲线较长，而且目前缺乏统一的颅内超声检查指南；（2）由于高级别胶质瘤内部回声不均匀、边界不清、周围有明显的水肿区，IUS因难以区分水肿及肿瘤组织，而瘤周水肿常被作为残留的肿瘤组织而被切除，导致了不必要的神经损伤；（3）肿瘤切除后残腔内的血块或脑挫伤在超声下形成的强回声而产生的伪影与残留肿瘤难以区分；（4）对深部或者较小残留肿瘤的图像难以获得；（5）缺乏解剖已知的解剖标志，很难确定定位，尤其在试图监测小块残留肿瘤的情况下。在未来，希望通过超声图像处理的进步以及硬件的持续改进，可以进一步提高超声图像的分辨率和质量，减少伪影，改善脑肿瘤的组织学诊断，以改善胶质瘤的切除，最终提高患者的生存期和生活质量。

3术中唤醒麻醉

术中唤醒麻醉联合直接电刺激在术中对语言、运动和感觉功能的标记，可以精确地识别脑功能区重要的神经元结构，已成为切除影响大脑皮质功能和皮质下通路胶质瘤的标准技术，被公认为是术中脑功能区定位的“金标准”［7，12，21］。通过唤醒对皮质和皮质下直接电刺激技术可在最大限度保护患者神经功能的前提下，有效提高脑功能区胶质瘤的切除程度，从而增加患者的PFS和OS［3］，提高患者的术后生存质量。

术中唤醒麻醉的要点是在镇静和唤醒之间达到精确的协调，以确保术中功能区的准确标记和最大可能地切除肿瘤。目前应用最广泛的是睡眠-清醒-睡眠（asleep-awake-asleep，AAA）的麻醉方式［22］。AAA应用喉罩通气，微泵注射丙泊酚（或右美托咪啶）和舒芬太尼静脉麻醉+头皮神经根阻滞+头钉和切口局麻，依据脑电双频指数连续监测镇静深度唤醒患者［23］。术中根据调节丙泊酚的输注浓度来控制患者处于清醒和麻醉状态，待患者清醒后拔除喉罩。术中直接电刺激通常使用极间距5 mm的双极刺激器向清醒患者的脑区提供双向电流，连续刺激暴露区域内的皮质和皮质下区域［3］。刺激电流从1 mA开始，以0.5 mA的幅度逐渐递增，直至出现阳性反应或脑电图放电为止［11］。运动区电刺激的最大电流不超过8 mA，语言区不超过15 mA。每个区域连续刺激三次，如果两次或两次以上出现阳性反应，则该区域被标记为阳性区域，在此区域外1 cm即为可操作区域［24］。

术中唤醒下直接电刺激技术在功能区胶质瘤的手术中，能够最大程度降低术后神经功能障碍的发生率，提高患者术后生存质量［23］。尽管术中直接电刺激可以实时、安全、有效、准确地标记大脑的功能区并予以保护，但是在实际应用中它仍有诸多不足之处：（1）由于术中不正确的刺激方法、刺激的参数和强度选择不合理、麻醉过深、功能区未完全暴露等原因导致术中直接电刺激未确定出功能区而出现假阴性或假阳性的结果［25］，这些假阴性和假阳性的结果误导术者的术中决策，导致不必要的神经功能障碍或者肿瘤残留；（2）术中清醒后由于长时间完成一些指令，加上疼痛、尿管刺激、口干等不适，导致患者疲劳、不配合，对刺激结果产生主观的干扰；（3）术中直接电刺激诱发癫痫发作，虽可以通过用冰盐水或冰平衡液冲洗大脑表面，并静脉应用咪达唑仑来迅速控制［21］，但无疑增加了手术时长和患者的痛苦体验感，甚至迫使术者临时改变手术方案；（4）唤醒下直接电刺激需要患者在生理和心理上都能承受手术，这使得这一技术对于拒绝或者无法服从指令、呼吸困难、沟通困难、运动障碍、癫痫发作失控、焦虑、肥胖、严重的胃食管反流患者无法使用。未来，希望通过麻醉技术及神经电生理技术的不断发展，可以克服以上不足，使得术中唤醒麻醉联合直接电刺激技术更加精准、高效地应用于脑功能区胶质瘤的手术治疗中。

4术中磁共振（intraoperative MRI，iMRI）

iMRI自1996年由美国哈佛大学的Alexander等第一次报道用于神经肿瘤的手术以来，显示出了极大的优势被广泛应用。iMRI可以在术中对肿瘤进行实时监测，不但可以纠正由于脑脊液流失等原因造成的脑移位，还能有效识别残余肿瘤，指导术者再次手术切除残余肿瘤，从而实现最大程度切除肿瘤的目标［26］。然而常规的iMRI仅能显示肿瘤的位置、形态、大小、边界及瘤周水肿等，而不能显示肿瘤与功能区以及神经纤维束的位置关系。近年来，随着分子影像学的发展和MRI的出现，实现了直观观察脑白质纤维与肿瘤间关系及其受侵犯程度的目标。iMRI联合多模态功能神经导航辅助下手术治疗脑功能区胶质瘤，不仅提高了大脑功能区胶质瘤的切除率，还能保护患者的神经功能。

多模态功能磁共振神经导航技术的主要技术手段包括：（1）血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI）技术是通过反映患者在特定刺激或执行特定任务时增加的BOLD信号进行磁共振成像，该技术可以显示皮质功能区，明确肿瘤组织与功能区的解剖关系［27］；（2）DTI技术是利用神经纤维内水分子的弥散运动各向异性，使大脑中重要的白质纤维可视化，以显示肿瘤和主要白质束之间的关系。通过对常规MRI、DTI和BOLD-fMRI的图像进行融合，完成大脑的三维重建，勾画肿瘤的位置和形状，显示白质纤维束的形状和完整性，实现可视化肿瘤、白质纤维束和功能区的关系，以执行精准的手术计划。

iMRI联合多模态功能神经导航技术能够实现功能区胶质瘤術中实时对肿瘤涉及的重要功能区以及整个传导通路显像，利用准确的显像技术可以在不损伤重要结构的前提下，最大范围地切除肿瘤组织。Wei等［28］在对比108例胶质瘤手术患者后发现，iMRI联合多模态辅助能明显提高肿瘤的切除率，降低术后神经功能障碍的发生率，同时避免了术后感染风险的增加。同时国内外多个研究也表明，iMRI联合多模态功能影像导航技术辅助治疗脑功能区胶质瘤是安全有效的，不仅能够实时纠正术中脑偏移，还能精确定位肿瘤与功能区和白质纤维束的关系，实现在保留患者神经功能的前提下最大限度切除肿瘤组织。但是，由于iMRI以及术中功能成像后处理操作复杂、步骤繁琐，使手术和麻醉时间相应延长，可能会导致感染和麻醉风险增加。另外，因iMRI设备昂贵且需配备专业的影像专业技术人员，使其在临床推广受限。总体而言，iMRI治疗功能区胶质瘤的优势远远大于其自身的缺点。随着技术的进步，iMRI联合多模态功能MRI神经导航辅助技术已经越来越多应用在脑功能区胶质瘤的手术中。

目前，术中荧光、术中超声、术中唤醒麻醉、术中MRI等技术已广泛应用于功能区胶质瘤的手术治疗，在应用过程中其各自的优缺点也逐渐显示出来。随着新技术的发展以及人们对脑功能网络的认识加深，对脑功能区胶质瘤手术方案的选择也有了更多认识。多种辅助技术的联合应用可以达到优势互补，为人们在功能区胶质瘤的手术治疗中开辟新思路，已成为目前的研究热点。在不久的将来，有望在脑功能区胶质瘤手术中发挥更大的优势，实现更加安全、精准的手术目的，在保护患者神经功能不受损的前提下最大限度地切除肿瘤，延长患者生存时间和提高患者术后生存质量。

利益冲突： 所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

［1］Jiang T，Nam DH，Ram Z，et al.Clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas［J］.Cancer Lett，2021，499（2）：60-72.

［2］Hervey-Jumper SL，Berger MS.Evidence for improving outcome through extent of resection［J］.Neurosurg Clin N Am，2019，30（1）：85-93.

［3］Tuleasca C，Leroy HA，Peciu-Florianu I，et al.Impact of combined use of intraoperative MRI and awake microsurgical resection on patients with gliomas：a systematic review and meta-analysis［J］.Neurosurg Rev，2021，44（6）：2977-2990.

［4］Weller M，Van Den Bent M，Preusser M，et al.EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood［J］.Nat Rev Clin Oncol，2021，18（3）：170-186.

［5］Juarez-Chambi RM，Kut C，Rico-Jimenez JJ，et al.AI-assisted in situ detection of human glioma infiltration using a novel computational method for optical coherence tomography［J］.Clin Cancer Res，2019，25（21）：6329-6338.

［6］Navarro-Bonnet J，Suarez-Meade P，Brown DA，et al.Following the light in glioma surgery：a comparison of sodium fluorescein and 5-aminolevulinic acid as surgical adjuncts in glioma resection［J］.J Neurosurg Sci，2019，63（6）：633-647.

［7］劉翔宇，杭春华，张顶顶，等.导致大脑皮质功能重构的胶质瘤手术治疗研究［J］.临床神经外科杂志，2020，17（5）：533-537，542.

［8］Picart T，Berhouma M，Dumot C，et al.Optimization of high-grade glioma resection using 5-ALA fluorescence-guided surgery：a literature review and practical recommendations from the neuro-oncology club of the French society of neurosurgery［J］.Neurochirurgie，2019，65（4）：164-177.

［9］Della Pepa GM，Ius T，Menna G，et al.“Dark corridors”in 5-ALA resection of high-grade gliomas：combining fluorescence-guided surgery and contrast-enhanced ultrasonography to better explore the surgical field［J］.J Neurosurg Sci，2019，63（6）：688-696.

［10］Orillac C，Stummer W，Orringer DA.Fluorescence guidance and intraoperative adjuvants to maximize extent of resection［J］.Neurosurgery，2021，89（5）：727-736.

［11］Smith EJ，Gohil K，Thompson CM，et al.Fluorescein-guided resection of high grade gliomas：a meta-analysis［J］.World Neurosurg，2021，155（8）：181-188.e7.

［12］Chanbour H，Chotai S.Review of intraoperative adjuncts for maximal safe resection of gliomas and its impact on outcomes［J］.Cancers（Basel），2022，14（22）：5705.

［13］Díez Valle R，Hadjipanayis CG，Stummer W.Established and emerging uses of 5-ALA in the brain：an overview［J］.J Neurooncol，2019，141（3）：487-494.

［14］赵曦，黄泽清.术中超声在脑胶质瘤手术中的应用［J］.现代肿瘤医学，2020，28（20）：3632-3636.

［15］蒋克，郑夏林，苏贺先，等.术中超声在脑功能区胶质瘤切除术中的应用价值［J］.中華解剖与临床杂志，2021，26（5）：565-570.

［16］Verburg N，De Witt Hamer PC.State-of-the-art imaging for glioma surgery［J］.Neurosurg Rev，2021，44（3）：1331-1343.

［17］Shi J，Zhang Y，Yao B，et al.Application of multiparametric intraoperative ultrasound in glioma surgery［J］.Biomed Res Int，2021，2021（4）：6651726.

［18］Unsgrd G，Lindseth F.3D ultrasound-guided resection of low-grade gliomas：principles and clinical examples［J］.Neurosurg Focus，2019，47（6）：E9.

［19］Shetty P，Yeole U，Singh V，et al.Navigated ultrasound-based image guidance during resection of gliomas：practical utility in intraoperative decision-making and outcomes［J］.Neurosurg Focus，2021，50（1）：E14.

［20］Moiraghi A，Prada F，Delaidelli A，et al.Navigated intraoperative 2-dimensional ultrasound in high-grade glioma surgery：impact on extent of resection and patient outcome［J］.Oper Neurosurg（Hagerstown），2020，18（4）：363-373.

［21］Foster CH，Morone PJ，Cohen-Gadol A.Awake craniotomy in glioma surgery：is it necessary？［J］.J Neurosurg Sci，2019，63（2）：162-178.

［22］Aabedi AA，Ahn E，Kakaizada S，et al.Assessment of wakefulness during awake craniotomy to predict intraoperative language performance［J］.J Neurosurg，2019，132（6）：1930-1937.

［23］Huncke K，Van de Wiele B，Fried I，et al.The asleep-awake-asleep anesthetic technique for intraoperative language mapping［J］.Neurosurgery，1998，42（6）：1312-1317.

［24］Fang SY，Li YM，Wang YY，et al.Awake craniotomy for gliomas involving motor-related areas：classification and function recovery［J］.J Neurooncol，2020，148（2）：317-325.

［25］鲁明，卢建侃，林德留，等.唤醒麻醉下T2Flair切除体积对脑深部胶质瘤手术治疗的临床意义［J］.临床神经外科杂志，2018，15（4）：301-304.

［26］吴斌，路俊锋，章捷，等.多模态技术联合术中唤醒麻醉在Broca区胶质瘤患者语言功能区定位中的作用［J］.中华神经外科杂志，2020，36（2）：124-129.

［27］Sang SS，Wanggou SY，Wang ZB，et al.Clinical long-term follow-up evaluation of functional neuronavigation in adult cerebral gliomas［J］.World Neurosurg，2018，119（7）：e262-e271.

［28］Wei JQ，Zhang CM，Ma LJ，et al.Artificial intelligence algorithm-based intraoperative magnetic resonance navigation for glioma resection［J］.Contrast Media Mol Imaging，2022，2022（3）：4147970.

（收稿2022-11-27修回2023-02-23）