维生素E 对围绝经期和绝经后妇女健康的影响

刘湘，敖凯，高艺苇，吴琼，穆玉兰

绝经是指月经永久的停止，代表着有限的卵巢卵泡供应完全耗尽而失去生殖功能，人生正式进入老年阶段。而围绝经期是生命从生殖期到老年期的过渡阶段，通常开始于40 岁左右[1]。由于卵巢功能减退，性激素分泌减少，尤其是雌激素的减少，不仅影响月经周期和生育能力，还会伴随一系列身体和心理上的变化，这些变化称为绝经综合征（menopause syndrome）[2]。据世界卫生组织的统计，估计到2030年我国的更年期女性将超2.8 亿[3]，且我国现人均寿命逐渐延长，意味着我国受绝经综合征影响的妇女数量将会越发庞大。绝经带来的问题可能会对女性的生活质量和健康造成重大影响，给家庭、社会也都增加了很大压力，因此，对受绝经综合征影响的女性群体尽早进行干预显得尤为重要。维生素E（vitamin E，VE）是一种天然的脂溶性维生素，其除强大的抗氧化特性和稳定细胞的能力之外，还被证明会影响不同细胞类型的免疫功能、炎症反应、脂质稳态、细胞周期和细胞凋亡等[4]，这些特性可能对卵巢功能的保护和绝经带来的一系列健康问题具有调节和改善作用，补充VE 对围绝经期和绝经后女性的健康具有潜在的益处。

1 围绝经期及绝经后女性的健康问题

在女性生殖周期中，卵巢起维持和中心角色，卵巢储备功能的建立发生在产前发育过程中，并在胚胎发育的第18～22 周达到高峰，进入青春期后，促性腺激素开始诱导原始卵泡的成熟，其中只有一个卵泡可发育成熟并排出卵子，成为优势卵泡，其余自行退化为闭锁卵泡，女性一生中一般只有400～500 个卵泡发育成熟并排卵[5]。当女性进入围绝经期过渡早期，将出现各种代偿性内分泌机制，垂体分泌的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平升高是其中最重要的代偿机制之一，可使剩余卵泡在数量越来越少的情况下继续维持其发育成熟并排卵。卵泡芳香化酶活性的代偿性增加保持了雌二醇水平，导致雌激素水平与育龄中期妇女相同或更高。但是由于卵泡质量下降，孕激素分泌将减少，导致月经周期变得不规则和生育能力下降[1]。在围绝经期过渡晚期，卵泡数量和质量持续下降直至耗竭，卵巢不能再通过下丘脑、垂体分泌的激素来代偿其正常功能，出现排卵障碍，甚至不排卵，导致体内的性激素水平降低，尤其是雌激素水平下降，从而产生例如潮热、出汗、心悸、失眠、易怒、抑郁和记忆力减退等一系列绝经期症状，远期还可能由于缺乏雌激素的保护作用，影响到女性的泌尿生殖系统、骨骼系统、内分泌系统、心血管系统和神经系统，例如泌尿生殖道萎缩，出现阴道干涩、性交痛、反复阴道感染、尿路感染等泌尿生殖器绝经后综合征（genitourinary syndrome of menopause，GSM）；由于骨质吸收增加，骨量快速丢失，出现骨质疏松；由于糖脂代谢紊乱，导致糖尿病、高血压、高胆固醇、动脉硬化、冠心病等代谢性疾病和心血管疾病的发病风险明显增加；由于神经认知功能障碍，导致阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）患病风险增高等[2]。这些近期和远期症状都可能严重影响患者的工作和生活质量。我国目前进入了老龄化社会，40 岁以上围绝经期和老年期妇女的占比较大，并且由于遗传、医源性损伤、心理疾病、不良生活习惯和环境因素等导致的小于40 岁的女性早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）患病率逐年上升，使得患者提前进入绝经期，由绝经带来的健康问题，给自身、家庭和社会都带来较为严重的负担。因此，尽早开始对围绝经期妇女的干预和治疗具有重要的社会意义。绝经综合征症状的出现及严重程度与雌激素关系密切，在围绝经期过渡早期及时应用激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是主要的治疗方式之一。但是由于我国中老年妇女对围绝经期保健的认知情况普遍不足，对HRT 的恐惧，导致其接受程度不高，且HRT需长期按时服药，患者的依从性不高。而且HRT 有许多禁忌证和窗口期，因此，寻找其他替代治疗方案显得尤为重要。

2 VE 的概述

VE 是一种天然的脂溶性维生素，根据甲基的数量和位置，分为8 种脂溶性形式，包括α-、β-、γ-、δ-生育酚（tocopherols，TPs）及α-、β-、γ-、δ-生育三烯酚（tocotrienols，TTs），其中α-TP 是人体中含量最多、活性最强的形式[4]。除了抗氧化活性外，VE 其他亚型还可调节各种组织和细胞类型中的基因表达，调节参与信号转导的特定酶的活性，稳定和调节细胞膜的结构和功能特性，并通过与辅因子结合来调节许多酶的活性。VE 主要存在于生物膜的磷脂双分子层结构中，可通过其色醇环上的酚基团提供氢离子，中和活性氧自由基，并且具有不饱和脂肪酸的抗氧化特性，可通过抑制磷脂酶A 和脂氧合酶的活性来稳定细胞膜，拮抗氧自由基引起的氧化应激和抗氧化失衡，从而减少细胞膜的脂质过度氧化，保护细胞免受损伤，促进质膜修复，抑制细胞凋亡[6]。同时，VE 还可以促进体内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等）的合成和活性，加速活性氧自由基分解为氧或过氧化氢，从而降低细胞内的氧化损伤，对于维持体内的抗氧化环境有重要意义。VE 已被证明会影响不同类型细胞的免疫功能、炎症反应、脂质稳态、细胞周期和细胞凋亡，这表明VE可能在心脑血管疾病、代谢性疾病、神经系统疾病、骨质疏松和癌症的预防和治疗中发挥重要作用。

3 VE 对卵巢的影响

3.1 VE 对卵巢氧化应激和细胞凋亡的影响在正常生理状态下，人体的抗氧化物质可以帮助维持活性氧自由基与抗氧化物的动态平衡。然而，当活性氧自由基产生过多或者抗氧化物质减少时，就会破坏平衡，导致机体内的活性氧自由基含量过多，这些自由基会攻击细胞膜、DNA 和蛋白质等分子，引发氧化应激反应，进而对生物分子、细胞和组织造成损伤，可能会诱发多种疾病。氧化应激反应是导致卵巢功能减退的原因之一，尤其是在POI 患者中[7]。正常状态下，卵巢中的原始卵泡转化为初级卵泡时，会消耗大量能量，并且由于能量消耗而产生活性氧自由基，需要有足量的抗氧化物与之平衡。在正常情况下，卵泡发育过程中，只有极少数卵母细胞凋亡，而过度的氧化应激反应可以对卵巢颗粒细胞和卵母细胞产生毒性作用，导致原始卵泡受损，卵泡发育受到抑制，颗粒细胞凋亡加速、卵泡闭锁数量增加、卵母细胞数量和质量降低，从而使卵巢功能发生减退。抗氧化剂的应用，有助于中和活性氧自由基，拮抗氧自由基引起的氧化应激和抗氧化失衡，保护细胞膜、细胞器和细胞核免受氧化损伤，有助于维持细胞稳态和减缓细胞的衰老和凋亡，有助于减轻氧化应激对卵巢组织的损伤，减少卵泡的闭锁数量，延缓卵巢功能衰退的进展。Chen 等[8]的研究表明，在卵泡期补充VE 可减少血清促氧化应激因子和增加血清抗氧化应激标志物的表达，也证实了VE 可以通过调节卵泡对外源性促性腺激素的敏感性来快速促进早期卵泡发育，减少卵泡损伤。因此，VE 作为强有效的抗氧化剂应用于围绝经期妇女，可能有效逆转氧化应激给女性生殖系统和内分泌系统带来的不利影响。

3.2 VE 对雌激素的影响雌孕激素水平的变化受多种因素的影响，包括卵巢的分泌和代谢、下丘脑-垂体-卵巢轴的调节以及其他内分泌和外界因素的干扰等。有动物研究发现，雌孕激素水平随着VE 干预剂量的增高而增高，表明VE 可能促进卵巢中雌激素和孕激素的合成和分泌，对卵巢功能有一定的改善作用[9]。有研究证实，TPs 和TTs 是VE 的不同亚型，其化学结构与雌激素受体配体（如雌二醇）有一定的相似性，TPs 和TTs 在雌激素受体介导的基因转录调控中表现出类似于激动剂的特性，在一定程度上模拟雌激素的作用，因此VE 被认为是具有弱雌激素效应的一类植物性激素[10]。VE 可作为HRT的辅助用药，并可考虑作为存在激素应用禁忌证或不接受HRT 治疗方案的患者的替代治疗之一。

4 VE 对绝经综合征的影响

4.1 VE 对绝经综合征近期症状的影响血管收缩症状是围绝经女性雌激素水平降低的特征性症状之一，主要表现为潮热，可持续1～2 年，有时长达5 年或者更久，症状可轻可重，严重时可影响女性生活、工作和睡眠等，还可能产生心悸、头痛、失眠、注意力不集中、抑郁、情绪波动大、记忆力减退等一系列自主神经失调和精神神经症状。围绝经期外周雌激素水平降低会影响下丘脑和中枢神经系统，导致内啡肽和儿茶酚雌激素水平下降，最终改变神经递质活性（如血清素、去甲肾上腺素），这可能是导致这一系列症状的原因，使用HRT 被认为是最有效的治疗选择，但可能存在多种风险和禁忌证。VE 可抑制脂氧合酶和环氧合酶，防止不饱和脂肪酸的氧化，抑制前列腺素的形成，进而影响皮肤血管的舒缩功能，改善潮热、出汗等症状[11]。此外，VE 还可通过影响内源性阿片肽类物质的水平来减少潮热。多项研究表明，VE 可降低围绝经期妇女潮热、失眠、焦虑等症状的发生频率和严重程度[10，12-13]。这可能与VE 作为植物雌激素是雌激素受体的调节剂有关，但是目前缺乏确切的证据证实其有效性，未来需要更多高质量的研究来明确其机制。

4.2 VE 对GSM 的影响与血管收缩症状不同的是，GSM 是长期慢性且进行性加重的过程，严重影响绝经后妇女的生活质量。GSM 的生殖器症状主要表现为外阴阴道干燥、灼热、瘙痒、疼痛、出血、性交痛及性交困难等；泌尿系统症状主要表现为尿急、尿痛、排尿困难和反复尿路感染等。当VE 作为一种乳膏或者栓剂局部应用于阴道时，由于其脂溶性的特性，可起到局部保湿和润滑作用，从而改善患者阴道干涩、瘙痒、性交困难等不适。基于其抗氧化作用，VE 可抑制前列腺素的形成，还可通过增加内源性阿片肽类物质的分泌来增加疼痛耐受性并减轻疼痛[11，14]。由于VE 具有抗氧化特性和稳定细胞的能力，局部应用VE还可促进阴道上皮细胞修复，促进阴道黏液的分泌，减少局部炎症，有助于改善患者阴道萎缩[15]。多项随机对照试验也证实，局部应用VE 对GSM 的治疗效果与雌激素相比无显著差异[14-16]，因此，对于有雌激素应用禁忌证或者不愿意接受激素治疗的GSM 患者，可选择VE 作为替代治疗方案。

4.3 VE 对骨骼健康的影响雌激素能够促进成骨细胞的活性从而促进骨形成，对维持骨健康和预防骨质疏松有重要作用。当围绝经期和绝经后妇女体内的雌激素水平下降时，骨转换率会升高，骨质吸收增加，血清中抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（tartrateresistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b）水平升高，全身性骨量减少和骨微结构发生改变，从而增加骨痛和骨折的风险。VE 可以通过多种途径提高骨强度，其中包括诱导骨形成、增加成骨细胞活性、抑制破骨细胞形成和调节细胞信号转导通路等[17]。有研究表明，在患有骨质疏松的围绝经期和绝经后妇女中，骨重塑期间氧化应激反应的增加与雌激素水平降低有关，并且抗氧化剂可以逆转其带来的不利影响[18]。当女性体内的雌激素水平下降时，会增加炎症介质[如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）]的产生，这些炎症介质可通过直接或间接作用，促进破骨细胞发育，而VE 可有效减少这些炎症介质的转录和表达，抑制破骨细胞形成[19]。杨海超等[20]的研究发现，VE 可以提高老年雌性大鼠的血清骨钙素水平，同时降低TRACP-5b 水平，并通过提高自噬水平来保护老年雌性大鼠的骨量，证实了VE 在防止与年龄相关的骨丢失方面具有潜在的保护作用。总之，VE 可能有助于抑制破骨细胞形成，增强骨密度和骨强度，预防骨质疏松、骨折等骨骼疾病的发生。

4.4 VE 对神经认知功能的影响绝经后妇女神经认知功能障碍性疾病的发病风险较绝经前妇女增高，这表明雌激素可能与神经认知功能障碍的发病机制有关，最常见的疾病是AD。AD 是一种进行性神经退行性疾病，其病理学特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein）沉积形成斑块和tau 蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs），导致进行性神经元损伤和凋亡。大脑是人体高代谢的器官，对氧的需求更多，也使其更容易受到氧化应激反应的影响。氧化应激通过影响细胞稳态、活性氧生成以及上调β-淀粉样蛋白和tau蛋白形成这3 种主要机制来促进AD 的进展[21]。长时间的脂质过氧化和突触膜间其他形式的氧化损伤，可导致负责学习和记忆功能区域的突触功能障碍[22]。因此，抗氧化药物治疗已成为一种潜在的AD预防和治疗方法。VE 作为一种强大的天然抗氧化剂，可抑制β-淀粉样蛋白的毒性作用和氧化应激反应，从而降低神经元损失，增加神经保护和改善认知功能，从而有助于预防和治疗神经系统疾病。

4.5 VE 对心血管疾病的影响众所周知，心血管疾病的发病率在绝经后急剧增加，POI 患者心血管疾病的患病风险增加尤其显著[23]，这说明心血管疾病的发生不仅与年龄有关，也与雌激素水平降低关系密切。动脉粥样硬化是导致冠心病、脑梗死等血管性疾病的主要原因，其病因复杂多样，炎症是导致动脉粥样硬化的主要因素之一，特别是动脉粥样硬化晚期以高度炎症为特征，这可能是由于过度氧化应激导致活性氧水平过高引起的[24]。氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡会增强氧化应激，并促进循环低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的氧化，升高的氧化LDL-C（oxidation lowdensity lipoprotein cholesterol，oxLDL-C）作为一种损伤相关的分子模式，进一步损伤内皮，并被单核巨噬细胞吞噬，从而转化为泡沫细胞进一步放大炎症过程，促进促炎趋化因子和细胞因子的分泌以及免疫细胞的激活，加剧了动脉粥样硬化的进展[25]。炎症性疾病患者常表现为抗氧化剂水平下降，原因是饮食摄入不足或抗氧化剂需求增加。VE 是一种非常有效的抗氧化物质，可清除活性氧对内皮细胞的损伤。此外，α-TP 还可通过调节血小板和凝血系统功能进而发挥抗炎和抗动脉粥样硬化血栓形成的作用[26]。因此，VE 在预防心血管疾病方面可能有着很大的潜力。

5 VE 的补充

日常多摄入天然食品中的VE 是维持身体健康的一种安全有效的方式。VE 的主要来源是植物油、坚果、种子类食物等。由于国家和地区、年龄、性别等不同，推荐正常生理需求的VE（以α-TP 形式）摄入量也存在差异，例如欧洲食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）推荐正常成年女性的摄入量为11 mg/d，男性则为13 mg/d[27]；中国营养学会推荐15 岁及以上正常人群的摄入量为14 mg/d[28]；法国食品安全局（French Food Safety Agency，AFSSA）推荐75岁及以上的人群摄入量为20～50 mg/d，并指出该范围的摄入量可能有益于预防与年龄相关的疾病，如骨质疏松、心血管疾病和癌症等[29]。根据观察性研究，基于其对抗脂质过氧化的生物活性，α-TP 的最佳血浆浓度至少为12 μmol/L，相当于每天摄入约12 mg的VE[30]。目前尚无关于治疗性VE 摄入的标准指南。因此，对于需要额外药物补充VE 的个体，应该根据其个体情况和营养需求进行相应的调整和限制。补充剂量应在医生或专业医疗保健提供者的指导下进行，并应遵循建议的剂量范围。补充VE 并非越多越好，过量摄入VE 会影响维生素K 的吸收和利用。长期高剂量的VE 补充可能会导致不良反应，如出血倾向、头痛、恶心和视力模糊等，严重者甚至可能导致血栓性静脉炎、肺栓塞和生殖功能障碍等[31]。因此，在使用VE 补充剂时，应该注意限制剂量并注意观察潜在的不良反应。

6 结语与展望

女性随着年龄的增长，都将会面临着由生殖旺盛期向绝经后的老年期的过渡，由绝经导致的雌激素分泌减少会产生一系列生理和心理变化。HRT 是改善绝经综合征最有效的方法。但是从HRT 存在诸多禁忌证和不良反应、存在窗口期以及中老年妇女尤其是文化程度较低的农村妇女对于HRT 接受度不高、依从性差等多个方面考虑，寻找其他治疗方法尤为重要。VE 作为强有效的抗氧化剂，在调节炎症反应、脂质稳态、细胞周期和细胞凋亡等方面都发挥着重要作用，在围绝经期过渡早期妇女中应用可改善其卵巢功能，全身或局部应用可预防和治疗绝经后妇女GSM、心血管疾病、AD 和骨质疏松等疾病。但目前对VE 在围绝经期和绝经后妇女中应用的研究仍较为有限，还需更多临床研究来评估VE 的有效性和安全性，并确定其适当的使用方法和持续时间，以便更好地服务广大女性群体。