子宫内膜取样方法的演变与进展

李英涛，黄晓武

子宫内膜病变是妇科的常见疾病，无论是青春期、育龄期还是绝经期女性，都可能发生子宫内膜病变，包括良性病变及恶性病变。临床多表现为异常子宫出血，特别是绝经后出血的患者，子宫内膜病变恶性风险高；育龄期女性合并排卵障碍时可出现月经不规律或月经稀发，部分患者也可表现为不孕和流产；有时并无任何症状，仅检查时发现子宫内膜影像学异常。组织病理学是诊断子宫内膜病变的“金标准”[1]。通过对子宫内膜组织取样，获得充足、有效的样本进行病理学诊断，是临床医生对疾病进行诊断、治疗和随访至关重要的环节[2]。

诊断性刮宫术是传统的子宫内膜取样方法，具有疼痛、非直视下操作可能导致漏诊等缺点。自20 世纪60 年代起，多种子宫内膜取样方法不断被发明和改进，目前许多国家和地区已实现在门诊条件下安全、快捷、高效、无明显疼痛地获取内膜组织标本[3]，部分方法可用于对高危人群进行子宫内膜癌筛查。现有的各种子宫内膜取样方法各有优劣，现对子宫内膜取样方法的演变与应用进展进行综述，旨在为临床工作提供指导。

1 诊断性刮宫术

诊断性刮宫术于1843 年由Recamier 发明并最早应用于临床，通过刮匙刮取宫腔内膜及宫腔内容物进行检查，这项技术早于麻醉和无菌术的发明；1872 年法国将诊断性刮宫术用于子宫内膜恶性肿瘤的诊断，随着病理学的发展，诊断性刮宫术逐渐成为临床工作中诊断疾病的常用方法；1880 年Munde记载了使用钝性刮匙的方法与经验；20 世纪20 年代，Kelly 在门诊条件下进行诊断性刮宫术，在患者可接受的情况下不使用麻醉进行操作；目前诊断性刮宫术广泛应用于子宫内膜取样，也是临床上处理异常子宫出血和内膜增生的常用诊疗方法[4-5]。

20 世纪50 年代，诊断性刮宫术在安全性方面受到质疑，其盲法操作可能导致异常出血（0.4%）、感染（0.3%～0.5%）和子宫穿孔（0.6%～1.3%）等并发症[6-7]。研究还报道，60%行诊断性刮宫术的病例仅搔刮到不足50%的宫腔面积，导致假阴性的诊断，造成漏诊；特别是对子宫内膜息肉等局灶性宫腔内病变，诊断准确性较低[8]。此外，诊断性刮宫术可造成患者疼痛，多需麻醉下进行，增加治疗费用，而且不适宜子宫内膜病变的筛查[9]。因传统诊断性刮宫术的诸多弊端，逐渐发明、改良了各种新的子宫内膜取样方法。

2 子宫内膜取样器

2.1 子宫内膜组织取样器

2.1.1 可重复使用的负压型子宫内膜抽吸器 1849年James 最早使用负压真空泵装置进行内膜抽吸。1934 年Bela Lorincz 描述了一种并发症少、能在门诊环境使用的内膜抽吸装置，可用于子宫内膜病变的筛查。目前报道最多的、可重复使用的负压型子宫内膜取样器为Vabra 抽吸器，1968 年由Jensen 首次报道[7]。Vabra 抽吸器包含一长240 mm、外径3 mm的金属套管，连接一个用于保留组织碎片的有滤网的塑料容器，并连接电动真空泵[6]。金属套管进入宫腔后，打开真空泵，用手指按住套管近端的两开口以形成负压，通过抽吸获取内膜组织并撤出套管，重复操作数次以确保对整个宫腔表面进行充分取样[10-11]。与传统诊断性刮宫术相比，Vabra 抽吸器可降低成本，减轻患者痛苦，可用于无症状女性的筛查[12]。Vabra 抽吸器可对41.6%的宫腔表面进行取样，较其他负压型装置取样面积大，其诊断子宫内膜癌的总符合率为86%[13-14]。但Vabra 抽吸器对子宫内膜息肉、子宫肌瘤等占位性病变的样本采集率低，无法获得足够标本用于病理诊断。虽然该方法较诊断性刮宫术疼痛减轻，但金属套管连接的真空泵负压可达600 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），高负压仍会给患者带来不适感[6]。

2.1.2 一次性负压型子宫内膜取样器 1984 年Cornier 首次描述Pipelle 一次性负压型子宫内膜取样器，其长235 mm，有外径3.1 mm 的聚丙烯制外鞘，回抽内鞘时沿负压梯度产生吸力，从而在宫腔四壁上进行组织吸取。Pipelle 取样器使用便捷，无需扩张宫颈和麻醉，出血极少，低负压可减轻患者疼痛或不适，无需真空泵装置，成本更低廉。一次性子宫内膜取样器中，Pipelle 取样器目前应用与研究最多，该取样方法可获得充足的内膜样本，获取内膜样本的满意度为73.9%～100%[6]。研究显示，Pipelle 取样器诊断子宫内膜癌的敏感度为77.4%～94.1%，特异度为98.5%～100%[15-16]。另有研究发现，Pipelle 取样器对子宫内膜癌及其癌前病变子宫内膜不典型增生均有高敏感度（99.6%）和高特异度（98%～100%），可作为以上两种病变的门诊筛查、评估工具[17]。此外，有研究报道，结合经阴道超声检查使用Pipelle 取样器对内膜厚度＞4 mm 的绝经后出血患者进行内膜取样，诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度均达100%[18]。综合超声检查与临床评估，当子宫内膜癌低风险人群出现异常子宫出血时，也可使用Pipelle 取样器进行门诊筛查[19-20]。但Pipelle 取样器的使用存在局限性，其为盲法操作，可能存在一定的假阴性结果[17]；子宫内膜萎缩的患者使用Pipelle 取样器时，可能因宫颈狭窄和内膜萎缩无法获取足够标本，影响诊断准确度；对于诊断子宫内膜息肉等宫内局灶性病变，使用Pipelle 取样器的敏感度仅为22.45%，诊断准确率为71.53%[21]。

Pipelle 取样器在使用过程中被不断改良。PipelleH是英国伦敦皇家自由医院在传统Pipelle 取样器基础上设计的“加长款”取样器，全长500 mm，与传统Pipelle 取样器结构相似，可用于经阴道宫腔镜检查（不放置窥器，无需夹持宫颈）中的内膜取样。门诊宫腔镜检查完成后，将宫腔镜置于宫颈内口水平，撤出光学视管，将Pipelle H 插入光学视管通道，置入宫腔后旋转并收回抽吸杆获取内膜组织。当宫腔内存在弥漫性病变，而无肉眼可疑恶性病灶时，可使用该取样器获得更多内膜标本，这种方法不需要放置窥器、钳夹宫颈即可进行取样，避免了这些操作给患者造成的不适[7]。Pipelle Mark Ⅱ是法国Laboratoire CCD公司改良的一种取样器，结构与Pipelle 取样器相似，不同之处是在抽吸杆远端2 cm 处具有一粗糙面，该粗糙面可在抽吸杆旋转时刷取子宫内膜脱落细胞。取样后将粗糙面部分割断、置于细胞保存液中送检细胞学分析，抽吸到的子宫内膜组织进行组织学分析。对于绝经后女性和子宫内膜萎缩的患者，使用传统Pipelle 取样器可能无法获取足量标本，而使用Pipelle Mark Ⅱ则能补充获取细胞学标本，进行细胞学检查[7，22]。此外，各国在Pipelle 取样器基础上，对材质、形状、管口设计和侧开口设计等方面进行了改良，研发了其他的一次性负压型取样器，如Karman套管、MedGyn 取样器等，均有一定应用价值[23-25]。

2.2 子宫内膜细胞学取样器Tao 刷（TAO Brush）于1993 年由美国最先获批使用，由一带鞘的3 mm圆柱形刷头组成，向后拉动外鞘，使刷头经宫颈进入宫腔至宫底，旋转360°刷取子宫内膜细胞，重复3～5次以收集足够的子宫内膜细胞标本，收集完成后向前推动外鞘，取出Tao 刷，切断刷头部分并浸在细胞保存液中，后续进行子宫内膜细胞学诊断[26]。Tao 刷使用便捷，能在门诊条件使用，无需扩张宫颈和麻醉，仅有轻微疼痛，患者接受度高，是目前临床应用最多的一种子宫内膜细胞学取样器。Tao 刷的标本满意度为89.9%～100%[6]；与组织学诊断符合率为91%～96%[7]。其诊断子宫内膜不典型增生及子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为91.7%～100%和96%[27]。另外，对于绝经后女性或内膜萎缩的患者应用Pipelle取样器可能无法获取足够的组织标本时，可使用Tao 刷获取细胞学标本进行细胞学检查，样本采集不充足率更低（2%vs.12%）[6]。Tao 刷的局限性在于其圆柱状结构，无法于宫角部获取足够的内膜细胞标本，易漏诊宫角部病变。还有研究指出，由于这种取样器所获标本进行的是细胞学检查，无法替代组织学明确诊断，不易区分子宫内膜单纯性增生和子宫内膜增生紊乱。在苏格兰爱丁堡地区，使用Tao 刷较Pipelle 取样器费用更高，需结合患者经济情况等选择取样方法[6]。

另一种应用较多的子宫内膜细胞学取样器为Li刷（Li Brush），于2014 年发明使用，其为一倒锥形毛刷，形状与宫腔相似，刷毛致密，可获取宫角部的细胞标本，对内膜进行更全面的采样[6]。使用Li 刷筛查子宫内膜癌和子宫内膜增生不伴非典型增生的敏感度和特异度分别为92.73%和98.15%[2]。

子宫内膜细胞学取样器均可于无麻醉条件的门诊环境使用，操作简便、快捷、高效，并能够有效减少子宫内膜损伤、宫腔感染甚至子宫穿孔等风险，降低患者的疼痛和不适感。尽管使用这类取样器得到的是细胞学诊断，但绝经后女性和子宫内膜萎缩的患者进行组织学取样相对困难，细胞学取样器可以提供子宫内膜细胞标本，获取标本的满意度不受绝经年限和子宫内膜厚度的影响，得到的细胞学诊断能够协助诊治。但由于脱落细胞样本需联合液基薄层细胞学技术进行子宫内膜细胞学检查，细胞涂片、阅片相对困难，目前缺乏细胞学家一致认可的严格的子宫内膜细胞学诊断标准，需要经验丰富的专家进行判读；而且子宫内膜细胞的变化与体内激素水平相关，对细胞取材的时间不同也会影响细胞学检查结果的判读；另外，子宫内膜细胞学检查无法提供关于子宫腺体状态、比例和内膜间质等情况的信息，不能代替组织病理学检查的“金标准”方法[28]。

2.3 微量组织子宫内膜取样器2001 年，我国研制了微量组织取样器SAP-1 进行子宫内膜取样，SAP-1取样器直径2.8 mm，长度250 mm，由外鞘、采集环和手柄组成。外鞘是一标有刻度的塑料软管，鞘内有可滑动、尖端分布有锯齿状刮刀的采集环，采样时可达到而不超过内膜基底层，获得微量子宫内膜组织用于病理诊断；于宫腔内打开采集环，其形状与宫腔形状相似，可360°旋转取样器采集宫腔四壁及两侧宫角的内膜标本，旋转15 圈左右以保证采样充足[29]。取样结束后，将采集环收回外鞘中，避免其他细胞和周围环境污染内膜标本。SAP-1 取样器结构轻薄，可顺利进出宫腔，无需扩张宫颈，微创、无痛、安全且快捷，适用于门诊筛查。

Zhang 等[28]一项纳入1 551 例子宫内膜病变高危患者的随机对照研究，使用SAP-1 取样器获取内膜组织标本的充足率达81.2%，标本充足率与患者年龄、绝经状态、子宫内膜厚度及子宫内膜病变的类型有关；与宫腔镜下定位活检比较，SAP-1 取样器在鉴别良性与恶性子宫内膜病变方面具有良好的一致性，诊断子宫内膜癌的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为91.7%、100.0%、100.0%和99.3%，诊断子宫内膜增生不伴非典型增生的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为82.0%、100.0%、100.0%和99.4%，可作为筛查子宫内膜癌及其癌前病变的可靠方法。但使用SAP-1 采样时患者子宫内膜须达到一定厚度，若为绝经后女性或子宫内膜厚度小于5 mm 的患者，取样不足时可出现假阴性诊断，因此需结合超声检查等综合评估。有研究推荐SAP-1 取样器适用于内膜厚度大于6.5 mm 及可疑子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生的患者[28]。SAP-1 对子宫内膜息肉、子宫肌瘤等宫内良性占位性病变采样的标本满意度较低，在诊断方面存在局限。此外，使用这种方法用于病理诊断的组织标本块相对较小，阅片、诊断相对困难，需要由经验丰富的高年资病理科医师进行判断，以保证诊断的准确性[6，28]。

3 宫腔镜下定位活检

宫腔镜直视下定位活检是诊断宫内疾病的“金标准”，随着技术不断发展，宫腔镜已能在门诊条件下使用，诞生了“诊室宫腔镜（office hysteroscopy）”这一概念，实现在宫腔镜检查中“即诊即治”[30]。目前，外鞘直径小于5 mm 的宫腔镜无需应用阴道窥器或宫颈钳，可直接置于宫腔进行经阴道内镜技术的检查，明显减轻患者的疼痛，可对宫内病变进行定位活检，是一种安全、有效的内膜评估工具[31-32]。随着各种微型设备（如迷你电切镜等）不断推广，诊室宫腔镜下定位活检逐步得到普及。宫腔镜下定位活检诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为83.6%～86.4%和99.2%～99.7%[31，33]。当其他内膜取样方法的样本不足时，可进行宫腔镜下定位活检以明确诊断，研究证实宫腔镜检查可提高内膜取样的准确性，是目前子宫内膜取样方法的“金标准”[34-35]。

宫腔镜下定位活检的最大优势是可对局灶性病变进行定位取样活检，可直视下观察到病变，并可检查中直接摘除局灶病变组织，是目前诊断和处理子宫内膜息肉等局灶性病变应用最多的方法[8]。当超声检查可疑子宫内膜息肉、子宫肌瘤等局灶性病变时，与Pipelle 取样、诊断性刮宫术等盲法操作对比，宫腔镜下定位活检能够明确诊断，获取的组织标本含量也更多[3]。目前宫腔镜下定位活检常采用外鞘直径为4.4～5.5 mm 的宫腔镜，使用7Fr（直径2.33 mm）活检钳能够比5Fr（直径1.67 mm）的器械抓取更多的组织，定位活检时抓取病灶后适当向前推并钳夹可获得更多组织，还可对可疑病变部位进行多点活检。对于子宫内膜菲薄、表面光滑的绝经后女性或内膜萎缩患者，钳夹、定位活检相对困难时，可联合电钩、电针等器械对病灶周围组织进行分离，再使用活检钳定位活检[36]。此外，当超声可疑高位宫颈内膜恶性病变时，可宫腔镜下对高位宫颈内膜病变定位活检，以明确病变来源于宫腔还是宫颈[37]。因其成本较高、操作时间较长及患者耐受性存在差异等因素，目前宫腔镜下定位活检不作为子宫内膜病变的筛查方法[30]。当使用其他取样方法对子宫内膜病变高危患者筛查结果不满意时，需进行宫腔镜下定位活检。当其他取样方法已诊断子宫内膜癌，此类患者则无需再进行宫腔镜检查，因为膨宫介质是否会造成恶性内膜病变的播散仍存在争议[31]。

4 结语

诊断性刮宫术作为传统的子宫内膜取样方法，因为其盲法操作、患者疼痛、可能需要麻醉等不足，在子宫内膜取样方面逐渐被各种新的子宫内膜取样方法所替代。多种子宫内膜取样方法均可用于异常子宫出血、慢性子宫内膜炎的诊断，部分方法可用于对子宫内膜癌高危人群的筛查[38]。当子宫内膜厚度尚可、未提示明确局灶性病变时，可采用一次性的子宫内膜组织取样器或微量组织子宫内膜取样器；当患者为绝经后女性或内膜萎缩时，可采用子宫内膜细胞学取样器；当影像学检查提示局限性病灶、其他方法不能获取足够标本或无法明确诊断时，需进行宫腔镜下定位活检，其是诊断宫内疾病的“金标准”。临床医生应根据不同的适应证及患者需求，针对不同人群选择适当的方法进行子宫内膜取样，及早发现病变，及早治疗。