伴有焦虑抑郁的胃食管反流病的药物研究进展

董若木，刚宸，李宏旭，赵芬

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃十二指肠内容物反流入食管而引起反酸、烧心、胸痛等症状，在人群中的发病率较高[1-2]。随着中国社会经济的发展，工作节奏的加快以及幽门螺杆菌感染的加重、增多，GERD 的患病率和发病率也在逐年上升。GERD 的病因一方面与食管下括约肌松弛有关系，另一方面与食管黏膜的防御机制减弱有关。近几年，大量的研究认为 GERD 跟精神心理因素关系密切，尤其是焦虑、抑郁等疾病。所以在治疗 GERD 的时候，需要观察病人是否伴有焦虑抑郁症状并给予相关治疗，同时疏导病人的情绪，让病人保持情绪舒畅，这样对病情恢复、防止复发至关重要。

1 GERD 药物治疗

GERD 是一种慢性疾病，其机制尚未完全明确。除普通 GERD 外，还出现了难治性 GERD，即通过抑酸类药物双倍剂量且治疗 8 ～ 12 周，反流症状仍无缓解或停药后症状复发。其发病机制与弱酸反流、食管高敏感性、精神心理因素等有关。临床上治疗 GERD 的药物包括以下几类。

1.1 抑酸类药物

抑酸类药物无论过去还是现在，始终处于治疗 GERD的主要位置，实验证明是最有效的药物类型之一。未来新型抑酸类药物的研发将会尽可能提高药效持续时间和预防功效，并探索更加合理的药物搭配方式以达到更好的治疗效果。胃酸分泌过多可引起消化性溃疡、反流性食管炎及其他胃酸分泌相关疾病。抑制胃酸分泌是该类疾病的主要治疗方法。临床上常用的抑酸药物有质子泵抑制剂和组胺H2 受体拮抗剂，以及新型的抑酸药物钾离子竞争性酸阻滞剂。

1.1.1 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）是抑酸类药物中最为有效的药物之一。此种药物通过抑制胃酸的产生从而缓解 GERD 患者的症状，目前已进入较为成熟的阶段。PPI 药物分为依赖型PPI（一代）和独立型 PPI（二代）[3]。第 1 个 PPI 奥美拉唑 1987 年在瑞典上市，第 2 个 PPI 兰索拉唑 1992 年在日本上市。1994 年 10 月德国研制的泮托拉唑在南非上市。1998 年 12 月日本又推出新的 PPI 雷贝拉唑，并于1999 年 8 月获 FDA 批准在美国上市，PPI 治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立和证实。长期服用 PPI 药物依旧会带来一定的副作用，如头痛或呕吐等，同时感染某些疾病的风险相应增加。

1.1.2 组胺-2 受体拮抗剂 组胺-2 受体拮抗剂（H2RA）药物的治疗主要聚焦于 GERD 患者夜间的突然爆发性反酸。其通过与胃壁上的 H2 受体竞争性结合以抑制胃酸分泌，从而缓解症状。这类药物包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌，还具有改善胃黏膜的微循环而促进细胞再生，尽快修复溃疡的作用。H2RA 治疗反流性食管炎和胃肠出血的疗效不如治疗消化性溃疡的疗效好，且机体会对其快速产生耐受，这一点限制了此类药物在长期治疗及大量静脉注射中的应用。与 PPI 药物联合使用则可发挥出更好的效果。Mainie 等[4]研究发现，H2RA 与 PPI 联用后可将夜间反酸的发生率由 64% 下降至 17%。

1.1.3 钾竞争性酸受体阻滞剂 钾竞争性酸受体阻滞剂（P-CABs）药物是近些年新研发的抑酸药，包括瑞伐拉赞、伏诺拉生及替戈拉生等，具有通过阻断 H+-K+-ATP酶的钾离子通道，竞争性阻滞钾离子与酶的结合，起效速度快，作用强而稳定的特点，是具有普遍应用希望的新型药剂。2021 年，Watanabe 等[5]对 17686 名反流性食管炎患者与艰难梭菌感染之间关系的研究发现，钾竞争性酸阻滞剂沃诺拉赞是一种活性酸阻滞剂，可抑制细胞质小管泡和分泌小管的质子泵活性，显示出比 PPI 更有效和更持久的抑酸效果，可有效促进食管黏膜愈合且耐受性更好，且其副作用不比 PPI 更强。

1.1.4 其他抗酸药 其他非仅针对 GERD 研发的抗酸类药物也可以在 GERD 患者身上合理使用，如氢氧化镁、氢氧化铝、铝硫酸镁、铝碳酸钙及碳酸钙等碱性药物均可在 GERD 症状的缓解上有成效。但该类药物持续时间短，不能在根本上治疗和预防 GERD 的发生。

1.2 促胃肠动力药物

甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利是常用的促胃肠动力药。当胃肠功能出现异常时，容易导致功能性消化不良、肠易激综合征、便秘等症状。促胃动力药可以通过增加胃肠推进性运动、增强胃肠道收缩、刺激或促进胃肠排空来解除上述症状。但由于每种药物的作用特点不同，因此在具体选择时还应区别对待。这类药物并非主流 GERD 治疗药物，仅在需要情况下（如抑酸药疗效不佳）和抑酸药联合使用以增强疗效。这类药物包括多巴胺受体拮抗剂和选择性 5-羟色胺 4 受体（5-hydroxytryptamine type 4，5-HT4）激动剂。多巴胺受体拮抗剂类药物，如多潘立酮，效果并不理想，且由于安全问题，使用频率较低。5-HT4 类药物有西沙必利、莫沙必利、西尼必利、普芦卡必利、替加色罗、甲氧氯普胺等，是目前应用最广泛，频率最高的受体激动剂，可作用于胃肠道胆碱能中间神经元及肠肌间神经丛的 5-HT4 受体，使兴奋性神经元释放乙酰胆碱增加，增强食道、胃、十二指肠及小肠的协调运动，促进消化系统的排空，临床可用于胃炎、功能性消化不良、糖尿病胃轻瘫、胃排空迟缓症、GERD 等。日本一项研究表明，应用莫沙必利后，合并神经系统损伤的 GERD 患者反流症状改善，且中位反流指数从 17.5% 下降至 8.2%[6]。

1.3 黏膜保护剂

胃黏膜保护剂可以促进胃黏膜的修复、保护胃黏膜，防止胃黏膜受到其他因素的损害，这类药物主要包括铋剂和弱碱性的抗酸剂，比如硫糖铝和铝碳酸镁等，是胃炎患者常规治疗药物之一，能够促进胃炎患者胃黏膜创面的修复。这是近几年新研发的一类药物，但如若需要投入常规临床使用仍缺少大量的试验验证。

1.4 抗反流药物

此类药物在疗效上弥补了抑酸药（尤其是 PPI）的缺陷。其中，GABAβ 受体激动剂和新一代的 Lesogabren（AZD3355）主要通过调控食道下括约肌的压力来实现对于任何性质的反流的抑制。但此类药的缺点也非常明显，原 GABAβ 受体激动剂对于脑内相关受体的影响会导致强烈的副作用，而新型的激动剂则疗效并不明显，试验中症状缓解仅在 20% 左右。

1.5 中药

中药在 GERD 治疗上也起着非常大的作用。中药单方、复方、中成药中均有针对相关症状的药品[7]。但因为中药的成分过于复杂，难以在实验基础上得出简明的数据，故而如何将中药和西药结合，仍需要进一步的探索。

2 伴有焦虑抑郁的 GERD 治疗药物

焦虑症作为如今人群中尤其是年轻人群体高发的疾病，其生理表现主要为反复性的交感神经兴奋所产生的症状，常伴有认知行为障碍。据 2017 年流行病学调查显示，焦虑症的全国患病率为 7.3%[8]。抑郁症是困扰人们多年的心理疾病。近年来，由于工作、家庭、教育等多方面原因，我国患抑郁症人数不断增加，其中青少年占比呈增加趋势。抑郁症病发的生理原因是由于控制情绪的下丘脑内的核团高度激活，将大量促肾上腺皮质激素释放激素投到垂体，垂体又进一步释放激素，从而使激素进入血液激活肾上腺引发抑郁；下丘脑也会产生包括血管抑制素在内的诸多激素，血管抑制素的上升可使肾上腺产生皮质醇（又称压力激素），从而影响内分泌系统。与此同时，调制系统分泌的去甲肾上腺素和 5-羟色胺在大脑组织内总量过低，不能激活细胞上的受体[9]。

焦虑、抑郁在 GERD 中的病理生理发病机制还暂未明确，近年来随着“生物-心理-社会医学模式”的发展、脑肠轴概念的提出在一定程度上阐明焦虑、抑郁与胃食管反流病发病机制的相关性，并成为该领域的研究热点。在实际的临床工作中，尤其是在综合医院非心理专业科室，仍然重视的是患者的躯体疾病而忽略了患者的心理问题。国外研究发现，综合性医疗机构所治疗的抑郁症患者较精神专科医院更为普遍，但内科医生对抑郁症的识别率只有大约 55.6%，而在国内这个比例仅为 21.0%[10]。其结果是延误了病情，而过多的检查和治疗又增加医疗费用支出[11]。

2.1 脑肠轴

脑肠轴是中枢和肠神经系统之间双向通讯的复杂网络。肠道内的神经系统，由分散在食管、胃、小肠、结肠组织上的神经元、神经传感器和蛋白质组成，脑肠轴广泛地包括了与胃肠道和中枢神经系统之间的通信有关的所有系统，包括内分泌激素、免疫效应细胞以及与肠道菌群的相互作用[12]。

早在《黄帝内经》和《伤寒论》中就有关于脑肠相关的论述。比如《素问热论篇》中“二日阳明受之，阳明主肉，其脉挟鼻络于目，故身热，目疼而鼻干，不得卧也”，说明阳明胃经受邪导致失眠。《伤寒论》云：“阳明病多汗，津液出，胃中燥，大便必硬，硬则谵语”，论述胃肠系统疾病会导致神志的异常[13]。医学界公认脑-肠失调是了解慢性胃肠疾病的关键，而且这一方向已经演变成为一门新的学科——心理胃肠病学[14]。连同心理治疗一起，抗抑郁药物可作为脑-肠失调疾病的治疗手段，以同时实现恢复心理健康和胃肠健康的效果。尽管抗抑郁药在脑-肠互作障碍疾病（disorders of gut-brain interaction，DGBI）中的疗效已被证实，但其用于 GERD 治疗的相关研究并不多。

2.2 焦虑抑郁与 GERD 症状的相关性

经过调查研究发现，焦虑抑郁症状与 GERD 症状呈现正相关性。患有 GERD 的个体极有可能同时处于抑郁或焦虑状态之中。在王伟伟等[15]的相关抽样研究中，47.1%的 GERD 患者同时处于焦虑状态，39.2% 的患者同时处在抑郁状态。目前已经证实，治疗 GERD 药物的单独使用在同时患有 GERD 和焦虑抑郁症状的个体上效果不佳。同时，也有研究证明，心理因素是导致抑酸药物失效的原因之一[16]。因此，将两者的治疗进行有效的结合，并最终制订一套最为有效的治疗方法是十分必要的。

2.3 抗焦虑抑郁药物及抗 GERD 药物联合使用的研究现状

抗焦虑抑郁药物和治疗 GERD 药物的联合使用仍在探索过程中，目前没有非常系统且明确的方法。经过研究，建议 GERD 患者首先进行焦虑抑郁心理状态的评估，可选用 SAS 等心理量表，确定焦虑抑郁程度。根据评分采取适当的心理治疗，包括抗抑郁药物的服用，外加抗 GERD 药物。同时，即使在不需要抗焦虑抑郁药物治疗的情况下，也应适当地进行心理疏导，以保证对 PPI 等治疗药物的接纳[17]。

冯雅婧和王艳超[18]通过设立观察组（伏诺拉生 + 伊托必利片联合黛力新）和对照组（铝碳酸镁片 + 伊托必利片联合黛力新），比较了两组患者治疗前后胃食管反流症状评分、临床疗效、食管黏膜损伤程度，并比较了两组用药期间的不良反应发生情况。结果发现，食管黏膜损伤程度观察组优于对照组；两组不良反应发生率比较，无显著差异；胃食管反流症状评分观察组优于对照组，观察组临床疗效高于对照组。赵莹和赵晶[19]研究（观察组给予伊托必利联合富马酸伏诺拉生片治疗，对照组给予伊托必利联合埃索美拉唑治疗）发现，观察组食管黏膜损伤程度优于对照组；治疗后两组 ＞ 5 min 反流次数、4 h 反流次数、pH 值 ＜ 4 总时间百分比、最长反流时间低于治疗前，且观察组低于对照组；治疗后两组血清 CGRP、5-HT、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平低于治疗前，且观察组低于对照组；两组不良反应发生率无明显差异。林霏霏和黄文英[20]设置了常规组（泮托拉唑肠溶片 + 枸橼酸莫沙必利片治疗）和试验组（常规组 + 氟哌噻吨美利曲辛治疗）进行研究。比较两组治疗前后反流症状、心理状态评分和不良反应发生率。得到试验组总有效率优于常规组；治疗后，两组泛酸、反食、胃烧灼感、胸部不适评分、汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表评分均较治疗前降低，且试验组低于常规组；两组不良反应无明显差异。

以上三项研究表明，新型钾离子竞争性酸阻断剂伏诺拉生较埃索美拉唑具有更强的抑酸作用，在抑酸药物基础上联合促动力药物优于单纯抑酸治疗，联合应用于GERD患者，可进一步降低血清 CGRP、5-HT 水平，减轻炎症反应，促进食管黏膜愈合，提高治疗效果，且安全性高。二者进一步联合抗焦虑抑郁药物治疗，可有效缓解患者胃食管反流症状，减轻食管黏膜损伤，提高临床疗效，且不显著增加不良反应发生率。

通过以上实验可得出结论：GERD 以及因患病而诱发的焦虑抑郁症状可通过联合用药治疗且效果显著，这为以后进一步治愈伴焦虑抑郁症状 GERD 提供了思路及方向。

2.4 肠道菌群

近几年的研究表明，GERD 与肠道菌群之间存在某种相关性。GERD 可能与肠道菌群的紊乱引起机体炎症介质、5-羟色胺及脑肠轴变化有关[21]。肠道菌群通过菌群-脑肠轴与大脑进行双向信息交流。它影响宿主的大脑和行为，还受到宿主的影响。微生物-脑肠轴主要由神经途径，内分泌途径和免疫途径组成。神经途径主要通过神经传导，神经递质以及对神经发生、神经凋亡和神经变性的调节起作用。内分泌途径主要通过神经内分泌系统、神经激素和神经活性物质起作用。免疫途径主要通过调节先天和适应性免疫以及外周和神经炎症而起作用。肠脑心理学的建立对治疗伴有焦虑抑郁的胃食管反流病的治疗产生深远影响。不同于其他心理学子学科，肠脑心理学不仅会促进基础研究的发展，而且还将导致实际应用中的巨大变化。瞄准微生物-脑肠轴来改善大脑和行为将是神经科学、心理学和精神病学的研究热点。通过肠道菌群移植、补充益生菌、健康的饮食等改善肠道菌群，以调节菌群-脑肠轴功能并促进心理健康，将是未来一个有希望的领域。伴有焦虑抑郁的 GERD 患者将从这些干预措施的一项或多项中获得帮助[22]。

3 小结

综上所述，西药在伴焦虑抑郁的 GERD 的治疗中占主流地位且是目前最为有效的治疗药物。同时，中药也同样发挥了作用，但其机制仍需进一步的研究。由于焦虑抑郁状态与胃食管反流病的密切关联，医学上“生物-心理-社会医学模式”的推广，心理问题受到高度重视，合理使用抗焦虑、抑郁药物成为药物治疗的重要组成部分。新型抗GERD 药物结合抗焦虑抑郁药物以及心理治疗药物相结合成为发展的趋势。

本文总结了近年来用于伴随焦虑抑郁的 GERD 治疗药物，可以对伴有焦虑抑郁的 GERD 患者的治疗提供一定的帮助。随着对伴有焦虑抑郁的 GERD 的发病机制的深入研究，以及药物治疗和临床研究的进展，对伴有焦虑抑郁的 GERD 的治疗水平将得到进一步提升。