肠道菌群与天然产物的相互作用研究进展

丁劲文，林媛，蒋建东

人体肠道大约拥有 100 万亿个细菌。超过 99% 的肠道细菌属于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门[1]，厚壁菌门和拟杆菌门尤其居多，分别大约占 64% 和 23%。而其他细菌如古菌门、脱铁杆菌门、梭菌门、螺旋体门、疣微菌门、黑水仙菌门等占比少于 1%[2]。根据肠道细菌与宿主的关系可将数目庞大的细菌大致分为三类：有益菌——双歧杆菌属、乳杆菌属以及阿克曼菌属等[3]；致病菌——脱硫弧菌属、梭菌属中的艰难梭菌、产气荚膜梭菌以及葡萄球菌属中的金黄色葡萄球菌等[4]；条件致病菌——埃希氏菌属中的大肠埃希氏菌、肠球菌属、拟杆菌属中的脆弱拟杆菌以及不动杆菌属中的鲍曼不动杆菌等[5]。

在健康状态下，肠道菌群处于“正常微生物群”的状态，与宿主共同进化。在此过程中，宿主不仅对其建立耐受，而且能够让自身所需要的有益菌定植于胃肠道。此外，有益菌还会抑制致病菌在肠道中的定植，抵抗外来细菌入侵，并为肠黏膜细胞提供营养[6]。一个稳定的肠道微生态系统能够对人体新陈代谢和骨骼生长发育发挥重要的作用。此外，肠道菌群代谢合成的短链脂肪酸能增加紧密连接蛋白的产生，维持血脑屏障的完整性，进而防止病原微生物和有害代谢物入侵脑组织。肠道菌群产生的脂蛋白和脂多糖，通过刺激免疫细胞释放细胞因子。这些细胞因子可以穿过血脑屏障，激活神经元，改变神经功能，导致情绪和行为的改变，从而影响中枢神经系统[7-8]。此外，肠道菌群代谢产物会刺激肠道分泌细胞产生神经肽，从而直接影响肠道神经系统[9]。

天然产物是天然存在的化学成分，来源广泛，药理活性显著，在中国已有数千年的应用历史[10]。研究表明，大约100 万种天然产物中的 25% 具有生物活性。活性天然产物中约 60% 来自植物，其余大部分来自微生物[11]。绝大多数药用的天然产物为口服给药，经过与肠道菌群相互作用，其有效成分被吸收而发挥药理活性（表 1）。天然产物会影响肠道菌群的组成，进而调节人体许多生理和病理功能。体外研究和临床数据表明，活性天然产物对多种疾病有积极影响，已成为新药设计研发的重要来源之一[12]。本文通过整理归纳生物碱、黄酮类、皂苷、多糖类等天然产物活性成分对肠道菌群的调节作用，以及肠道菌群对这些天然产物药理活性的影响，探究肠道菌群影响人体健康的分子机制，为多种疾病的预防和治疗提供新思路。

表1 与肠道菌群调控相关的主要天然产物及药理活性

1 天然产物对肠道菌群的调节作用

天然产物已被确定用于治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病，如腹泻、肥胖、结直肠癌等。大量研究表明，天然产物通过直接抑制或促进某些细菌的生长，改变肠道菌群结构和组成，使失衡的菌群恢复正常，从而对宿主健康产生影响。天然产物还可以使菌群代谢物的含量发生变化从而发挥药理作用。这些代谢物主要包括短链脂肪酸、色氨酸、吲哚及其衍生物、胆汁酸和氧化三甲胺（TMAO），它们在维持宿主肠道正常免疫功能中起到重要的作用。此外，天然产物可以调节肠道菌群的分泌物，维持肠道黏膜屏障结构完整性，间接改变肠道菌群的组成和多样性，例如，天然产物刺激肠道黏液分泌，为乳杆菌属和阿克曼菌属等细菌提供营养物质，从而维持肠道稳态。

1.1 生物碱类

小檗碱可以降低致病菌脱硫弧菌属的丰度，增加有益菌黏液真杆菌的丰度，从而缓解小鼠溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）症状[33]。小檗碱可以增加厚壁菌门菌株丰度，降低拟杆菌门菌株丰度，导致短链脂肪酸含量发生改变，如下调短链脂肪酸中的乙酸和丙酸的含量，增加异戊酸的含量[34]。苦参碱能够促进闭锁小带蛋白 1、闭合蛋白等紧密连接蛋白的表达，增加产生黏蛋白的细胞，提高黏蛋白-2 的表达，从而增强肠道固有层黏膜的防御功能，防止致病菌入侵，重塑肠道菌群的组成，有效改善葡聚糖硫酸钠诱导的UC 小鼠症状[15]。

1.2 黄酮类

柑橘类果实中的聚甲氧基黄酮能显著增加乳杆菌属和阿克曼菌属等细菌的丰度，从而丰富肠道菌群的组成。此外，聚甲氧基黄酮还可以促进卵形拟杆菌的生长，降低厚壁菌门与拟杆菌门菌株的比例，说明其能够调节肠道有益菌群，增加有益菌的数量，从而减少高脂饮食小鼠的脂质积累，减轻代谢综合征[35]。葛根素可以增加绝经后骨质疏松症大鼠肠道中总短链脂肪酸的含量，调节肠上皮细胞和肠黏膜组织中各种免疫细胞的功能，从而维持肠黏膜的完整性，降低炎症发生率，改善绝经后骨质疏松症的症状[17]。

1.3 皂苷类

中药绞股蓝中提取的皂苷可以促进肠道有益菌定植，降低硫酸盐还原菌的丰度，抑制 ApcMin/+小鼠的恶病质样症状[36]。人参皂苷 Rg1 可以提高乳杆菌属等菌群的丰度，调节 Trp 代谢，增加烟酰胺、吲哚-3-甲醛、3-吲哚丙酸代谢物含量，从而增强肠道屏障的保护作用，降低溃疡性结肠炎小鼠的炎症水平[23]。

1.4 多糖类

番石榴多糖可以恢复厚壁菌门与拟杆菌门菌株的比例，促进梭菌属 XIVa 等有益菌的生长，同时抑制炎症相关细菌的生长，研究结果表明番石榴多糖通过调节肠道菌群组成改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的代谢水平[25]。从裙带菜提取的多糖通过维持黏蛋白结构的完整性，降低脂多糖水平，减轻结肠组织损伤程度，重塑高脂饮食小鼠的肠道菌群，从而改善代谢综合征和肠道炎症[37]。

1.5 其他

广藿香（Pogostemoncablin(Blanco)Benth.）提取物（广藿香醇、广藿香酮和 β-广藿香烯）可以显著增加溶纤维丁酸弧菌、空肠梭菌和均匀真杆菌等有益菌的丰度，证明广藿香能够改善肠道菌群，产生类似益生元的作用[29]。赶黄草（PenthorumchinensePursh）提取物可以降低产生胆盐水解酶的肠道菌群的相对丰度，如梭菌属 IV、乳杆菌属和梭菌XIVa。这些细菌的减少可以抑制牛磺胆酸的解离，从而改善高脂饮食诱导非酒精性脂肪肝小鼠的症状[30]。白藜芦醇通过重塑肠道菌群来减少 TMAO 合成并调节胆汁酸代谢，从而减轻 TMAO 诱导的动脉粥样硬化[31]。此外，党参、云木香、大白茅和川楝的提取物可以增加肠道中抗菌肽的含量，显著影响肠道菌群组成[38]。综上，天然产物可以调节抗菌肽含量来保护肠道菌群的多样性和黏膜屏障功能，降低炎症性肠病等感染的风险[39]。

2 肠道菌群对天然产物活性的影响

肠道菌群可以产生多种酶，主要是 α-鼠李糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、β-半乳糖苷酶、硝基还原酶、7α-羟化酶、蛋白酶和多种碳水化合物活性酶（carbohydrate-active enzymes，CAZymes）[40]。天然产物可以通过上述各种酶进行生物转化，产生生物利用度更高的活性代谢物。此外，肠道菌群也可以改变天然产物毒性成分的性质，进而对宿主健康产生不同的影响[41]。

2.1 生物碱类

生物碱是一类含氮的有机化合物，通常包含醚键和配位键，它们很容易被肠道菌群水解。生物碱具有显著的生物活性，但一些生物碱在摄入后可能会产生肝毒性或肾毒性。例如，乌头碱属于毒性很强的生物碱，经过脆弱拟杆菌等肠道厌氧菌的作用，转化为单酯型的苯甲酰乌头碱和脂类生物碱等多种代谢产物，毒性大大降低。其中，脂类生物碱具有与乌头碱同样的抗肿瘤、镇痛和局部麻醉等活性[42]。小檗碱难溶于水，通过金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、鲍曼不动杆菌等 14 种肠道细菌产生的硝基还原酶转化为二氢小檗碱，吸收性增加了 5 倍[43]。二氢小檗碱被胃肠道吸收后，又被氧化成小檗碱进入血液，增强了小檗碱的生物利用度。此外，研究还发现嗜酸乳杆菌和大肠埃希氏菌可以将小檗碱转化为氧化小檗碱，后者也表现出良好的抗炎、抗心律失常和抗真菌的活性[44]。

2.2 黄酮类

大多数黄酮类化合物通过肠道菌群的作用发生水解、还原、脱羟基化等反应并转化为简单的酚酸类物质，易于被机体吸收，从而发挥显著疗效。儿茶素是一类具有较强抗氧化活性的类黄酮，但生物利用度不高，在肠道细菌和埃格特氏菌作用下，儿茶素代谢为 γ-戊内酯。与儿茶素相比，通过肠道菌群代谢产生的 γ-戊内酯表现出显著的抗氧化活性[18]。黄芩苷不能直接被吸收，只有通过肠道菌群的作用转化为黄芩素，才能进入血液循环，提高生物利用度[45]。研究发现大肠杆菌和短乳杆菌可以将黄芩苷水解为黄芩素和千层纸素 A，经菌群代谢后的活性产物具有抗肿瘤和抑制肠道炎症的功效[19]。芹菜素可以被圆球芽孢杆菌代谢为小分子酸性物质，表现出优于原型的抗病毒作用[20]。柑橘黄酮类化合物被肠道菌群转化为活性苷元，如橙皮苷被假小链双歧杆菌转化为橙皮素，由于橙皮素缺乏糖苷部分，更容易被肠道吸收，从而发挥神经保护作用[21]。

2.3 皂苷类

皂苷类的天然产物一般具有极性强和生物利用度低的特点，因此不易被肠道吸收。现代药代动力学研究表明，在肠道菌群作用下，大多数皂苷可以被代谢成次生糖苷和苷元，增加脂溶性，进而促进皂苷类物质的吸收和利用[46]。例如，青春双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌用于皂苷在宿主肠道中的生物转化[47]。Guo 等[24]利用广谱抗生素构建的伪无菌大鼠模型来研究肠道菌群介导三七皂苷在大鼠体内的生物转化。结果表明，人参皂苷 F1、人参皂苷 Rh2、人参皂苷 CK和原人参三醇 4 种代谢物在正常大鼠的血浆中可以检测到，而在伪无菌大鼠的血浆中检测不到，说明肠道菌群在三七皂苷的生物转化过程中起着重要作用。

2.4 多糖类

大多数多糖不能被人体直接消化和吸收，它们可以被肠道菌群产生的多种 CAZymes 降解，转化为短链脂肪酸和乳酸，从而发挥生物活性[48]。不同肠道菌群携带的 CAZymes的数量和组成比例存在差异，因此多糖在发酵过程中会富集特定的菌群，如拟杆菌属和梭菌属等。有研究结果表明，大鼠长期灌服人参多糖后，结肠内容物中的乙酸、异丁酸、丁酸等短链脂肪酸的含量显著上升，说明人参多糖可在肠道菌群的作用下，生成次级代谢产物，从而发挥类似益生元的作用[26]。真菌多糖可以被肠道菌群消化，生成能够诱导肠道细胞分泌胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的短链脂肪酸，可协同调节骨骼肌、脂肪组织和肝组织的功能，延缓胃排空，改善血糖稳态和胰岛素敏感，从而对肥胖产生治疗效果[27]。甘草酸经肠道菌群的水解和酯化作用产生 18α-甘草次酸和 18β-甘草次酸，后者通过抑制 COX-2酶的表达从而抑制 K19-C2mE 转基因小鼠胃上皮黏膜的生长，并改善炎症微环境[28]。

2.5 其他

除了上述生物碱、黄酮类、皂苷类和多糖类等天然产物活性成分外，肠道菌群还对其他类型天然产物的生物转化有影响。例如：大黄发挥泻下作用的有效成分是蒽醌苷，其中主要活性成分是番泻苷。然而，番泻苷本身并无泻下作用，只有经过肠道双歧杆菌分泌的 β-D-葡萄糖苷酶水解，生成大黄酸蒽酮和大黄酸后，才能发挥功效，说明肠道菌群在番泻苷发挥泻下功效的过程中起到关键作用。硫代葡萄糖苷在肠道菌群的作用下转化为萝卜硫素，进一步减轻吲哚美辛引起的小肠黏膜损伤。研究表明萝卜硫素通过两种机制保护肠道黏膜、减轻炎症损伤：一是诱导肠黏膜中依赖 Nrf2 的抗氧化酶的激活，二是萝卜硫素的抗菌特性可以阻止厌氧肠杆菌对肠道黏膜的入侵[49]。在肠道菌群作用下，鞣花单宁和鞣花酸代谢产生的尿石素 A 通过降低大脑皮层和海马体中 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的水平来改善 APP/PS1 小鼠的认知障碍，具有更显著的神经保护作用[50]。栀子苷是从栀子中提取的环烯醚萜苷，肠道厌氧菌真杆菌属 A-44 能够产生 β-D-葡萄糖苷酶，催化栀子苷水解形成京尼平。京尼平是一种有效的胆固醇抑制剂，可促进胆汁分泌，逆转高脂饮食小鼠诱导的肝损伤并抑制线粒体解偶联蛋白介导的焦亡，说明肠道菌群产生的 β-D-葡萄糖苷酶是栀子苷发挥利胆等作用所必需的[32]。苦杏仁苷是典型的氰苷类化合物，氰苷本身并没有毒性，但氰苷可以在肠道菌群产生的 β-葡萄糖苷酶的作用下水解生成糖和对应的羟基腈，并进一步生成氰化物，引起中毒症状。肠道菌群决定了毒性程度和全血氰化物水平，说明肠道菌群是导致苦杏仁苷产生毒性的关键因素[51]。

3 小结

天然产物通过改变菌群组成、调整菌群代谢物、增强紧密连接蛋白的表达、增强黏膜免疫等机制，发挥药理活性，确定其可用于疾病治疗的物质基础。随着人们对天然产物和肠道菌群相互作用的日益了解，各种基于肠道菌群的治疗方法不断发展，菌群检测技术不断进步，我们可以精准识别肠道菌群介导天然产物代谢的关键细菌及代谢酶，探究潜在的药物靶点，掌握天然产物治疗疾病的作用机制，为天然产物药物的发现和合理应用提供理论基础。