人表皮生长因子受体2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后腋窝淋巴结病理学分析

吴 昊，段海明

(西安国际医学中心医院甲乳外科,陕西 西安 710100)

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,约占女性恶性肿瘤的23%,在女性各种癌症中占据首位[1-2]。临床尚无治疗乳腺癌的统一方法,目前新辅助化疗在乳腺癌的治疗中得到广泛认可,不仅将无法手术切除的乳腺癌变为可手术切除,还可实现保乳治疗,尤其适用于局部晚期乳腺癌、多数Ⅱ期和Ⅲ期人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性和三阴性乳腺癌患者的治疗[3-4]。HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后腋窝淋巴结(axillary lymph node,ALN)病理学阴性率在70%～80%,新辅助化疗后病理学完全缓解(pathologic complete response,pCR)与癌症患者预后、分子分型密切相关[5-6]。前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是目前淋巴结阴性乳腺癌患者的微创分期技术,但仍存在淋巴水肿等并发症[7]。新辅助化疗后腋窝淋巴结SLNB阳性(或ALN阳性)患者,即使为孤立性癌细胞也需进行腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection,ALND),腋窝淋巴结阴性低危患者的腋窝区域则可降阶梯治疗,最大限度保留正常组织。鉴于HER2阳性和三阴性乳腺癌新辅助化疗后的高病理学阴性率,使HER2阳性和三阴性乳腺癌新辅助化疗与腋窝淋巴结病理学的临床研究成为临床关注焦点。因此,本研究探讨HER2阳性和三阴性乳腺癌患者的病理学特点和新辅助化疗后腋窝淋巴结情况,以期为HER2阳性和三阴性乳腺癌患者临床治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年9月至2022年1月西安国际医学中心医院收治的72例HER2阳性和三阴性女性乳腺癌患者为研究对象。患者年龄29～60(50.86±5.75)岁;HER2阳性乳腺癌患者35例,三阴性乳腺癌患者37例;新辅助化疗后25例(34.72%,25/72)获得pCR。病例纳入标准:(1)符合2017年版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中关于HER2阳性和三阴性乳腺癌诊断标准[8];(2)接受新辅助化疗;(3)年龄>18岁;(4)完成完整新辅助化疗疗程;(5)肝肾等重要脏器功能正常者;(6)卡氏(Kamofsky,KPS)功能状态评分>60分;(7)病灶可测量;(8)临床资料完整。排除标准:(1)伴有精神疾病、神经系统疾病者;(2)伴有血液系统疾病者;(3)伴有局部感染或全身感染者;(4)伴有免疫缺陷或重要脏器功能障碍者;(5)术前行腋窝手术、放射治疗者;(6)既往有药物滥用史者;(7)处于妊娠期、哺乳期或男性乳腺癌者或炎性乳腺癌者。本研究获得西安国际医学中心医院医学伦理委员会审核批准,患者或者家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 新辅助化疗

患者均接受新辅助化疗方案:第1天静脉滴注环磷酰胺(山西普德药业股份有限公司,国药准字H14023686)600 mg·m-2,表阿霉素(杭州海正辉瑞制药有限公司,国药准字H19990279)80 mg·m-2,5-氟尿嘧啶(北京斯利安药业有限公司,国药准字H11020223)600 mg·m-2,21 d为1个周期,治疗5～8个周期。

1.2.2 新辅助化疗后腋窝淋巴结处理及病理检查

初始临床淋巴结阴性乳腺癌患者行新辅助化疗后评估ALN为阴性者行SLNB,术中行前哨淋巴结(sentinel lymph node,SLN)印片细胞学、冰冻切片病理学检测;病理学检测显示宏转移、微转移、孤立性癌细胞定义为SLN阳性(或ALN阳性),而SLN阳性者行ALND(即腋窝降阶梯处理)。新辅助化疗前穿刺细胞学检查证实淋巴结阳性(腋窝淋巴结 SLNB显示癌细胞记为阳性)、新辅助化疗后ALN转阴者,SLNB后行ALND;当新辅助化疗后临床检查、超声影像学检查提示ALN阳性直接行ALND。行SLNB者应用联合示踪技术,术前注射核素示踪剂,术中利用亚甲蓝染料寻找SLN。

将新辅助化疗前临床体格检查、影像学检查(用超导核磁共振扫描仪及16通道相控阵柔软线圈扫描)未显示可疑ALN,或显示可疑ALN但穿刺活检显示阴性记为临床阴性(clinical negative,cN0)。将新辅助化疗后乳房影像学检查未见残存病灶记为乳房影像学完全缓解(breast radiologic complete response,brCR)。新辅助化疗后影像学检查未见异常ALN记为新辅助化疗后ALN cN0。乳腺原发灶中无浸润性癌记为pCR。

1.2.3 病例分组

将患者新辅助化疗后ALN或SLN无乳腺恶性肿瘤细胞纳入腋窝淋巴结病理学阴性(lymph node pathology negative,ypN0)组,其余患者纳入非ypN0组。

1.2.4 观察指标

收集并比较2组患者的绝经情况、病理类型、乳腺癌类型、新辅助化疗疗程、肿瘤最大直径、新辅助化疗前肿瘤分期、淋巴结分期及新辅助化疗后brCR情况、新辅助化疗后淋巴结cN0情况、新辅助化疗后原发肿瘤pCR情况。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0影响因素单因素分析

72例HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0 41例(56.94%,41/72)。ypN0组与非ypN0组患者的绝经情况、病理类型、乳腺癌类型、新辅助化疗疗程、肿瘤最大直径比较差异无统计学意义(P>0.05);ypN0组与非ypN0组患者新辅助化疗前肿瘤分期、淋巴结分期及新辅助化疗后原发肿瘤brCR情况、新辅助化疗后淋巴结cN0情况、新辅助化疗后原发肿瘤pCR情况比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。

表1 HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0影响因素单因素分析Tab.1 Univariate analysis of influencing factors for ypN0 after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive and triple-negative breast cancer 例(%)

2.2 HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0影响因素多因素logistic回归分析

以HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后是否ypN0为因变量(是=0,否=1),新辅助化疗前肿瘤分期(赋值:cT1=0,cT2=1,cT3=2,cT14=3)、新辅助化疗前淋巴结分期(赋值:cN0=0,cN1=1,cN2=1,cN3=1)、新辅助化疗后原发肿瘤影像学检查情况(赋值:brCR=0,未brCR=1)、新辅助化疗后淋巴结检查(赋值:cN0=0,未cN0=1)、新辅助化疗后原发肿瘤pCR情况(赋值:pCR=0,未pCR=1)为自变量,进行多因素logistic回归分析。结果显示,新辅助化疗前淋巴结分期、新辅助化疗后淋巴结cN0、新辅助化疗后原发肿瘤pCR是HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0的独立影响因素(P<0.05)。结果见表2。

表2 HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0影响因素的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of influencing factors for ypN0 in HER2-positive and triple-negative breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy

2.3 新辅助化疗前淋巴结分期cN0患者新辅助化疗后ypN0情况

14例新辅助化疗前淋巴结分期cN0患者,新辅助化疗后6例获得pCR、8例未获得pCR。获得pCR和未获得pCR患者的ypN0率分别为100%(6/6)、75%(6/8),获得pCR患者和未获得pCR患者的ypN0率对比差异无统计学意义(χ2=1.750,P=0.186)。

2.4 新辅助化疗前淋巴结分期cN1患者新辅助化疗后ypN0情况

33例新辅助化疗前淋巴结分期为cN1患者,新辅助化疗后10例获得pCR、23例未获得pCR。获得pCR和未获得pCR患者的ypN0率分别为100%(10/10)、39.13%(9/23);获得pCR患者的ypN0率显著高于未获得pCR患者,差异有统计学意义(χ2=10.572,P=0.001)。

3 讨论

针对HER2阳性和三阴性乳腺癌,手术治疗仍是目前达到治愈效果的主要手段,而新辅助化疗可有效缩小肿瘤体积,提高手术切除成功率[9-12]。新辅助化疗后pCR是乳腺癌患者远期生存的主要参考依据,可指导乳腺癌局部区域的降阶梯治疗[13-16]。但新辅助化疗并不会使所有乳腺癌患者受益,新辅助化疗不敏感患者可出现腋窝淋巴结SLNB阳性(或ALN阳性),说明癌细胞已浸润至腋窝淋巴结,癌细胞转移风险高。新辅助化疗后腋窝淋巴结SLNB阳性(或ALN阳性)患者需给予ALND术,阴性的低危患者则可给予腋窝降阶梯处理。腋窝降阶梯处理是根据每例患者的特定情况制定个体化的治疗方案,根据肿瘤的反应,可以调整手术的范围和程度,以最大限度地保留正常组织和功能。SLNB是cN0乳腺癌患者的标准分期技术,但目前对于HER2阳性和三阴性乳腺癌新辅助化疗与腋窝降阶梯处理的关系尚不清楚。V1和V2版的美国国立综合癌症网络乳腺癌临床实践指南中,新辅助化疗的cN0乳腺癌患者V1和V2版前后均可开展SLNB,V3版之后的指南则推荐新辅助化疗后开展SLNB[17-18]。SLNB虽然已成为目前公认的有效诊断手段[19],但乳腺癌患者行SLNB后并发症的发生风险较高。BOUGHEY等[20]研究发现,行SLNB术后18个月内有7%左右的乳腺癌患者发生上肢水肿,8.7%左右的乳腺癌患者出现手臂麻木感。

本研究结果发现,72例HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后41例(56.94%)患者处于ypN0状态,提示新辅助化疗有利于临床控制HER2阳性和三阴性乳腺癌患者病情。ypN0组与非ypN0组患者的绝经情况、病理类型、乳腺癌类型、新辅助化疗疗程、肿瘤最大直径比较差异无统计学意义,ypN0组与非ypN0组患者新辅助化疗前肿瘤分期、新辅助化疗前淋巴结分期、新辅助化疗后原发肿瘤brCR情况、新辅助化疗后淋巴结cN0情况、新辅助化疗后原发肿瘤pCR情况比较差异有统计学意义,多因素logistic回归分析显示,新辅助化疗前淋巴结分期、新辅助化疗后淋巴结cN0、新辅助化疗后原发肿瘤pCR是影响HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0的独立因素。这提示,新辅助化疗前淋巴结分期、新辅助化疗后淋巴结cN0、新辅助化疗后原发肿瘤pCR与腋窝降阶梯处理有关,新辅助化疗前淋巴结分期、新辅助化疗后淋巴结cN0在临床工作中较易获取,但新辅助化疗后原发肿瘤pCR仅可通过手术后病理学检查才可获取,这是预测新辅助化疗后ypN0的最大阻力。肿瘤细胞累及更多淋巴结及其邻近组织脏器的乳腺癌患者,手术彻底切除意义不大,不能全部杀灭转移病灶,患者治愈机会较小。本研究结果发现,新辅助化疗前淋巴结分期cN0患者,新辅助化疗后获得pCR患者、未获得pCR患者的ypN0率比较差异无统计学意义;提示,新辅助化疗前淋巴结分期cN0患者腋窝转移风险较低,建议这部分患者可考虑腋窝降阶梯手术。此外,本研究结果显示,新辅助化疗前淋巴结分期为cN1患者,新辅助化疗后获得pCR患者ypN0率高于未获得pCR患者;提示,新辅助化疗前淋巴结分期为cN1且新辅助化疗后获得pCR患者腋窝转移风险低,此类患者可考虑腋窝降阶梯手术治疗。有研究发现,298例cN0的HER2阳性、阴性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后ypN0率均可达到74%以上[21],与本研究结果类似。美国安德森癌症中心研究表明,新辅助化疗后pCR的HER2阳性和三阴性乳腺癌cN0患者ALN残留转移风险小于2%,这部分乳腺癌患者可考虑腋窝降阶梯处理[22]。目前,乳腺癌的抗肿瘤治疗已发展至不断优化的降阶梯治疗阶段,腋窝临床、超声检查显示阴性的早期乳腺癌患者是否可避免SLNB目前尚缺乏统一标准或共识,cN0的HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗后避免SLNB的可行性需临床共同探索,cN0患者在SLNB的基础上进一步实现腋窝降阶梯处理仍需后续进一步探讨。

4 结论

HER2阳性和三阴性乳腺癌患者新辅助化疗前淋巴结分期、新辅助化疗后淋巴结cN0、新辅助化疗后原发肿瘤pCR与腋窝淋巴结病理学有关,新辅助化疗后获得pCR的cN0及部分cN1 的HER2阳性和三阴性乳腺癌患者腋窝转移风险低,可考虑腋窝降阶梯手术。本研究为单中心研究且样本量较少,后期仍需多中心、大样本试验进一步验证本研究结论。