结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤的治疗研究进展

张亚矗

(贵州医科大学临床医学院,贵州 贵阳 550000)

结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer /T-cell lymphoma,ENKTCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型,与EB病毒感染密切相关,具有较强的侵袭性。ENKTCL可分为鼻型(累及鼻腔和上呼吸道)、非鼻型(累及皮肤、胃肠道、睾丸等器官)和播散型(累及多个器官)[1]。不同种族群体的ENKTCL发病率存在明显差异,该病主要发生在亚洲(特别是日本、中国和韩国)和中南美洲,其他地区较为罕见[1-2]。ENKTCL患者通常对传统的基于蒽环类化学治疗方案具有耐药性。目前,ENKTCL的治疗主要使用含左旋门冬酰胺酶的非蒽环类药物联合化学治疗方案,包括SMILE(地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷)、P-GemOx(吉西他滨+奥沙利铂)、GELOX(吉西他滨+奥沙利铂+左旋门冬酰胺酶)、MESA(甲氨蝶呤+依托泊苷+地塞米松+培门冬酶)和 DICE-L(多柔比星+顺铂+环磷酰胺+地塞米松),这些治疗方案可改善早期ENKTCL患者的生存结局,5 a生存率约为64%～89%[3]。然而,晚期及复发/难治性ENKTCL患者表现出侵袭性的迁延病程。有研究表明,大多数晚期或复发/难治性 ENKTCL患者经左旋门冬酰胺酶联合方案治疗后可以达到临床缓解,但长期总体生存率仍较低,中位无事件生存期仅为4.1个月,总生存期仅为6.4个月[4-5]。因此,对于ENKTCL的治疗需要探索新的方案。近年来,造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)和靶向治疗受到了广泛关注,为ENKTCL的治疗提供了新的选择。本文就HSCT、免疫治疗和靶向治疗在ENKTCL中的治疗效果研究进展进行综述,以期为ENKTCL的治疗提供参考。

1 HSCT

1.1 自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)

在ENKTCL中使用auto-HSCT的案例较少。YHIM等[6]对62例晚期ENKTCL患者在一线治疗(以非蒽环类为基础的诱导化学治疗方案)后进行auto-HSCT,结果发现,患者的3 a无进展生存期和3 a 总生存期与未接受auto-HSCT患者比较差异无统计学意义;此外,一线治疗后疾病未得到控制的患者接受auto-HSCT治疗后,其预后较差。然而,一项单中心回顾性研究显示,20例接受诱导化学治疗后行auto-HSCT联合放化疗的晚期ENKTCL患者的总生存期显著长于基线资料相匹配且未行auto-HSCT的60例晚期ENKTCL患者[7]。因此,对于接受一线化学治疗方案后的晚期ENKTCL,auto-HSCT的疗效尚存在争议。

一项Ⅱ期临床研究中,27例晚期ENKTCL患者进行VIDL(依托泊苷、异环磷酰胺、地塞米松和左旋门冬酰胺酶)诱导化学治疗后接受auto-HSCT,结果发现,17例患者在4个周期的化学治疗后获得完全缓解(complete remission,CR)或部分缓解(partial response,PR),在auto-HSCT后的8 a内患者保持了CR(中位随访期31.2个月)[8]。这说明,auto-HSCT可用于晚期ENKTCL患者一线化学治疗后的巩固治疗。此外, ALLEN等[9]研究表明,在诱导化学治疗后获得CR的晚期或复发/难治性 ENKTCL患者中,auto-HSCT可考虑用于巩固治疗[9]。美国血液和骨髓移植学会的一项官方共识仅建议晚期、复发或播散性ENKTCL患者使用auto-HSCT[10]。

1.2 异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)

allo-HSCT具有移植物抗淋巴瘤效应,为高危ENKTCL患者提供了一种潜在的治疗方法。BRAMMER等[11]研究发现,接受allo-HSCT的ENKTCL患者,1 a和3 a总生存率分别为54%和39%,1 a和 3 a无进展生存率均为31%。JEONG等[12]报道了26例接受allo-HSCT治疗的ENKTCL患者,其中10例患者处于晚期,大多数患者在allo-HSCT 前接受含左旋门冬酰胺酶的诱导化学治疗方案,2 a无进展生存率和总生存率分别为30%和40%。另一项回顾性研究分析了接受allo-HSCT的25例ENKTCL患者(21例为晚期ENKTCL)的预后,结果发现,患者2 a无进展生存率和总生存率分别为20%和24%[10]。上述研究表明,allo-HSCT可用于治疗部分ENKTCL患者。然而,allo-HSCT相关病死率可达到22%～30%[13]。一项回顾性研究发现,82例北美ENKTCL患者接受allo-HSCT治疗后,3 a总生存率为34%,移植相关病死率约为30%[13]。因此,与allo-HSCT治疗相关的高病死率仍然是急需解决的问题。目前,建议allo-HSCT只适用于高危患者,尤其是高危达到第1次CR的患者,因为这些患者在复发后可能无法获得第2次CR,此外还可用于复发/难治性局灶性ENKTCL[4,10]。

2 免疫治疗

EB病毒相关恶性肿瘤中的肿瘤细胞可表达潜伏膜蛋白(latent membrane protein,LMP),LMP是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTL)的天然候选靶点。然而在ENKTCL中,EB病毒潜伏期Ⅱ型病毒蛋白LMP1、LMP2和EBNA1的免疫原性较低,容易受到免疫监视,不足以产生足够的EB病毒特异性CTL[14]。因此,使用腺病毒载体转导的树突状细胞(表达LMP1和LMP2)或EB病毒转化的淋巴母细胞系作为抗原提呈细胞,可产生具有活性的特异性EB病毒 CTL,使机体获得特异性细胞免疫反应,从而清除ENKTCL中的肿瘤细胞[15]。

应用自体EB病毒特异性CTL治疗ENKTCL具有安全性和有效性。KIM等[16]开展了一项针对ENKTCL免疫治疗的Ⅱ期临床研究,在体外应用EB病毒相关抗原提呈细胞刺激ENKTCL患者外周血产生EB病毒特异性CTL并回输入患者体内, 15例复发/难治性ENKTCL患者在回输CTL时均处于疾病活动阶段,在接受了4剂EB病毒特异性CTL后,客观缓解率为50%,CR率为30%,中位无进展生存期为12.3个月。BOLLARD等[17]在1例接受自体EB病毒特异性CTL治疗的复发性ENKTCL患者中观察到EBV-DNA水平显著下降。至今为止,LMP-CTL治疗后发生3级或4级不良事件未见报道,且无细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的报道。上述结果提示,LMP-CTL辅助治疗复发/难治性 ENKTCL患者是安全、有效。然而,较高的制造失败率和较长的生产时间限制了这种治疗方法的临床应用。

3 靶向治疗

3.1 程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡配体(programmed death ligand 1,PD-L1)免疫阻断

机体正常状态下,PD-1主要发挥免疫检查点的作用,通过与其配体结合发挥负向调控T细胞活性的作用。PD-1与配体结合后主要通过酪氨酸磷酯酶产生抑制性信号,阻滞其下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路,导致细胞周期阻滞和T细胞活化抑制[14,18]。有研究表明,PD-L1在ENKTCL患者中过表达,是EB病毒感染的淋巴细胞免疫逃避的潜在机制[19]。PD-L1是T细胞上表达的免疫检查点蛋白PD-1的同源配体,在ENKTCL中,PD-L1通过多种机制过度表达。EB病毒蛋白LMP1通过核因子κB途径驱动PD-L1的表达。既往研究发现,与健康对照组相比,复发/难治性 ENKTCL患者的血清样本中可溶性和外泌体PD-L1水平显著升高[18]。此外,Janus激酶/信号传导器和转录激活因子级联信号通路在ENKTCL细胞中被激活,该通路可与位于PD-L1启动子区域的反应元件相互作用,从而驱动PD-L1表达[20]。PD-L1通过与T细胞上的PD-1结合并抑制其功能,使ENKTCL细胞逃避免疫检测,从而促进其增殖,而阻断PD-1/PD-L1的识别可能会使效应T细胞重新获得靶向ENKTCL的能力。这为靶向PD-1/PD-L1轴在ENKTCL患者治疗中的应用提供了理论基础。

目前关于抗PD-1抗体治疗研究不多,且样本量较小。KWONG等[21]在国际上首次报道了抗PD-1抗体的疗效,7例接受左旋门冬酰胺酶方案和allo-HSCT治疗失败的ENKTCL患者,在接受单药抗PD-1抗体Pembrolizumab治疗后,5例患者达到了CR,2例达到PR,客观缓解率为100%,且未观察到与治疗相关的不良反应。LI等[22]也报道了7例使用Pembrolizumab治疗的复发/难治性 ENKTCL患者,其中2例患者获得CR。在一项对14例ENKTCL患者进行的更大规模的研究中,患者每3周服用1次Pembrolizumab (100 mg),结果显示,客观缓解率为44%,5例达到CR,1例达到PR[23]。研究发现,Pembrolizumab治疗后,血清样本中可溶性和外泌体PD-L1水平显著下降的ENKTCL患者预后较好[18]。CHAN等[24]报道了另一种抗PD-1抗体药物Nivoluma,3例复发/难治性 ENKTCL患者在使用Nivoluma治疗后均获得一定治疗效果,其中1例患者在9个周期治疗后获得持续CR。TAO等[25]研究发现,28例复发/难治性 ENKTCL患者接受抗PD-1抗体Sintilimab治疗后,其客观缓解率为67.9%,2 a 总生存率为78.6%。此外,CAI等[26]研究发现,PD-1抗体联合P-GemOx 方案治疗晚期ENKTCL患者也能取得较好的疗效,缓解率(CR+PR)为88.9%,其中CR 7例,1 a 无进展生存率为66.7%,1 a 总生存率为100%。目前关于靶向PD-L1治疗的报道较为少见,KIM等[27]报道了21例复发/难治性 ENKTCL患者,接受抗PD-L1抗体Avelumab治疗后,客观缓解率为38%,CR为24%。

上述研究表明,PD-1/PD-L1免疫阻断疗法对复发/难治性 ENKTCL安全、有效,但仍需要大样本的进一步研究。此外,可尝试多药联合,以进一步提高复发/难治性 ENKTCL的缓解率和存活率。

3.2 抗CD38抗体

CD38是一种跨膜糖蛋白,存在于T细胞、B细胞和自然杀伤细胞表面。CD38具有广泛的功能,包括调节细胞分化、细胞募集和释放细胞因子。既往研究发现,CD38抗原在约50%的ENKTCL患者中高表达,是影响无进展生存期的独立不良预后因素[28]。

Daratumumab是一种针对CD38的单克隆抗体[2]。HARI等[29]最先报道了1例采用抗CD38抗体Daratumumab治疗的复发/难治性 ENKTCL患者,在治疗21周后,患者EB病毒DNA转阴且正电子发射断层扫描-计算机断层扫描未发现任何病灶,处于持续缓解中。此外,有研究报道,对于中枢神经系统受累的ENKTCL患者,Daratumumab也能够穿过血脑屏障达到病变部位[30]。但另一项来自中国的Ⅱ期多中心研究显示,32例复发/难治性 ENKTCL患者在接受Daratumumab单药治疗后,客观缓解率仅为25%,没有患者达到CR,中位随访期为10个月,中位无进展生存期和总生存期分别为53 d和141 d;患者最常见的不良反应是发热,其次是贫血、血小板减少症和转氨酶升高[31]。目前尚无Daratumumab与其他药物联合使用的报道。综上,关于Daratumumab治疗ENKTCL的疗效仍需进一步探讨。

3.3 抗CD30抗体

CD30与其配体结合可介导多种生理功能,包括细胞增殖、活化、分化和凋亡。研究发现,50%～70%的ENKTCL患者CD30呈阳性表达[32]。一项来自中国的大型单中心研究结果显示,CD30在中国ENKTCL患者中的表达率高达47%[33]。Brentuximab vedotin是一种靶向CD30的抗体。KIM等[34]报道了1例难治性CD30+ENKTCL患者通过单剂Brentuximab vedotin治疗获得CR,但由于发生2级呼吸困难停止治疗,3个月后该患者出现复发。POON等[35]报道了1例复发性ENKTCL患者在Brentuximab vedotin和苯达莫司汀联合治疗下获得CR,并在治疗后的5个月内获得持续CR。一项Ⅱ期临床试验评估了Brentuximab vedotin在7例复发/难治性CD30高表达ENKTCL患者中的应用效果,结果显示,治疗后患者客观缓解率为29%(1例CR、1例PR)[36]。以上研究表明,靶向CD30在ENKTC治疗中显示出一定疗效,值得进一步探索。此外,目前关于Brentuximab vedotin治疗ENKTCL的临床试验正在陆续开展中(临床试验登记号:NCT04795869、NCT02588651、NCT03246750和NCT01703949)。

3.4 组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂

近年来,ENKTCL中DNA甲基化和组蛋白修饰相关的表观遗传引起了人们的广泛关注。Chidamide是一种口服选择性HDAC抑制剂,可抑制HDAC1、2、3和10,诱导肿瘤细胞周期停在G0/G1期,抑制肿瘤细胞增殖;且其可抑制NKTCL细胞系中丝裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶B信号通路,抑制细胞生长,并诱导细胞凋亡;此外,其可诱导NKTCL细胞中EB病毒裂解期基因表达[37]。有2项来自中国的研究中,49例采用Chidamide治疗的复发/难治性 ENKTCL 患者的客观缓解率为18%,CR为6%[38-39]。GAO等[40]的一项 Ⅰb/Ⅱ 期临床试验发现,Chidamide联合信迪利单抗治疗ENKTCL患者客观缓解率为58.3%,CR率为44.4%,优于其他研究中单独使用其中1种药物。上述研究提示,Chidamide单药治疗ENKTCL患者效果不佳,但与其他药物联合可产生更好的效果。此外,Chidamide联合PD-1抗体治疗ENKTCL的临床试验,正在中国的多个中心开展(临床试验登记号:ChiCTR2100047130、ChiCTR1900020748)。

3.5 其他药物

T细胞抑制分子淋巴细胞活化基因-3和T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3在超过90%的ENKTCL患者中表达[41],这提示这些T细胞抑制分子的抗体可能是潜在的ENKTCL治疗药物。此外,Janus激酶-信号传导子与转录激活子通路可能作为ENKTCL干预治疗的潜在药物靶点。转录因子Janus激酶3基因的突变发生在大约35%的ENKTCL患者中,表现为以缺乏T细胞和自然杀伤细胞为特征的严重免疫缺陷。有研究发现,磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制剂Duvelisib在治疗外周T细胞淋巴瘤中取得了较好的疗效,但能否用于ENKTCL的治疗,仍待进一步探讨[42]。此外,一些新的潜在的ENKTCL治疗靶点,如EZH2、核因子κB、RUNX3和NOTCH等正在探索中[43]。

4 结论

ENKTCL是一种与EB病毒密切相关的较为少见的恶性、侵袭性肿瘤,晚期及复发/难治性ENKTCL患者整体预后较差,HSCT、免疫治疗和靶向药物治疗提高了ENKTCL患者的生存率,但仍有一部分患者疗效不佳。未来可进一步探讨更有效的联合治疗方案,包括靶向药物之间、靶向药物与传统化学治疗药物之间、靶向药物与HSCT等联合应用,且需要更多的多中心合作和前瞻性临床试验。