轻度认知障碍与肠道微生物群的相关性研究进展

黄 锦，张雪儿，李苑硕，顿玲露，安红伟，卢昌均

(1.广西中医药大学研究生院,广西 南宁 530000;2.柳州市中医医院神经内科,广西 柳州 545000)

轻度认知障碍 (mild cognitive impairment,MCI) 是介于健康衰老和痴呆之间的一种状态[1-2],经有效治疗后可得到控制、延缓甚至康复。MCI具有多个亚型:遗忘型MCI单域、遗忘型MCI多域、非遗忘型MCI单域、非遗忘型MCI多域。近年来,老年人的认知损伤发病率逐年升高,世界卫生组织在2021年发表的《公共卫生领域应对痴呆症全球现状报告》中指出,预计到2030年全球约有 7 800万痴呆症患者,到2050年约有1.39亿痴呆症患者,这将加剧社会和家庭问题[3]。肠道微生物群 (gut microbiota,GM) 存在于人体中,其与中枢神经系统之间存在着动态双向相互作用,目前已有大量研究证实,GM会在MCI患者发生变化。本文就GM在MCI发生发展中的作用进行综述,旨在分析GM对MCI的影响以及中医药干预GM对认知障碍的影响,从而寻找治疗MCI的新靶点。

1 认知功能与GM

GM由多种不同种类的微生物组成,包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等[4]。其中,细菌是GM中数量最多、种类最丰富的群体,占据主导地位。肠道中的细菌包括有益菌和有害菌两类。有益菌可以帮助维持GM的平衡,促进食物的消化吸收,同时还可以产生一些有益的代谢产物,如短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)等;有害菌则可能引发肠道疾病,如腹泻、炎症性肠病等。有研究发现,植物乳杆菌OLL2712对65岁以上老年人记忆功能下降具有改善作用;长双歧杆菌BB68S可改善健康老年人的认知功能,同时对GM具有有益的调节作用;短双歧杆菌有改善疑似MCI老年患者认知功能和预防脑萎缩作用[5-7]。中枢神经系统和肠道之间的相互作用通过各种神经免疫内分泌介质来实现,这些介质将肠道功能和大脑联系起来,GM的组成决定了释放到循环中的神经递质或神经调节剂(包括微生物衍生代谢产物)水平,这些菌群在成分上的广泛偏差通常被称为“生物失调”,而生物失调可能导致认知能力下降[8]。认知功能和GM之间存在密切的关系,动物研究表明,认知障碍可通过移植认知受损小鼠的粪便传播给正常的小鼠[9]。另有研究发现,与认知功能得分低的老年人相比,认知功能得分高的老年人拥有更加丰富的GM[10]。D′AMATO等[11]研究证明,衰老大鼠空间记忆的下降与GM中几种细菌的分布减少有关,在空间学习和记忆能力下降的大鼠中,某些细菌(如钩藤科、瘤球菌科和普雷沃菌科)的数量明显减少,这些细菌的分布不足可能导致了肠道屏障的破坏,使得海马中参与突触可塑性和神经传递的蛋白质表达改变,从而导致空间学习能力和记忆受损。综上所述,GM与认知功能密切相关,GM越丰富,有益菌越多,认知能力可能越好。

2 MCI与GM

目前,MCI的诊断标准尚未完全统一,《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)》[12]指出,MCI的特征主要包括以下4点:(1)认知功能减退;(2)认知测试中存在1个或多个认知功能域损害的客观证据;(3)复杂的工具性日常能力有轻微损害,但保持独立的日常生活能力;(4)不符合痴呆的标准。SAJI 等[13]研究发现,MCI患者粪便样本中的拟杆菌数量较高。而HUANG等[14]研究发现,阿尔茨海默病 (Alzheimer′s disease,AD)和MCI患者的粪便中大肠杆菌和乳酸菌增多,拟杆菌减少,且淀粉样蛋白沉积与乳酸杆菌的相对丰度呈显著负相关,在MCI患者体内GM会发生失调,且MCI患者微生物群与AD患者体内的微生物群种类相似。此外,研究发现,帕金森病继发MCI患者粪便中的 GM 发生显著变化,尤其是卟啉单胞菌属丰度增加,而劳特菌属和瘤胃球菌属丰度降低[15]。由此看来,MCI与GM具有一定相关性。然而GM种类繁多,MCI与 GM 不同菌落、不同菌属之间的相关性仍需进一步研究。

2.1 遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)与GM

aMCI主要是指记忆消除方面出现认知功能下降。aMCI单域亚型表现为相对选择性的情景记忆障碍。研究发现,aMCI多域亚型患者进展为AD的概率超过aMCI单域患者,在2 a的随访中,6%的aMCI单域患者进展为AD,而48%的aMCI多域患者已发展为AD;在4 a随访中发现,24%的单域aMCI患者进展为AD,而77%的aMCI多域患者进展为AD[16]。史延昊等[17]研究发现,高脂饮食诱导的 aMCI 大鼠存在GM失衡,拟杆菌属相对丰度降低,布劳特菌属和梭状芽孢杆菌属相对丰度升高;高剂量益生菌可能通过改善GM失衡状态,提高大鼠海马组织中脑内环磷酸腺苷反应元件结合蛋白与脑源性神经营养因子水平,进而改善MCI大鼠的记忆能力。有研究通过功能性核磁共振成像探讨aMCI患者GM与局部脑自发活动之间的潜在关系,结果显示,与对照组相比,同年龄和性别的aMCI患者粪便中的拟杆菌门数量有所增加,且其相对丰度与患者小脑蚓部的低频波动幅度分数呈负相关,这有助于判断是否存在局部脑自发活动;相关分析显示,梭状芽胞杆菌属中的毛螺菌门与患者的认知测验结果呈正相关,拟杆菌属与计算力和注意力呈正相关,而韦荣菌属与认知测验结果呈负相关[18]。由此可以推测,GM与认知能力有关,且aMCI患者的GM会发生一些改变,GM的改变可能与其认知功能下降有关。

2.2 非遗忘型轻度认知障碍(nonamnestic mild cognitive impairment,naMCI)与GM

naMCI 患者主要在记忆以外的其他认知领域(如执行、语言或视觉空间)有损伤。aMCI患者极有可能发展为AD型痴呆,而naMCI患者则极有可能发展为非AD型痴呆,如路易小体痴呆等[19]。一项对 121 例naMCI患者的认知轨迹评估发现,基线人口统计学和临床特征(年龄、语言认知领域和额叶/执行功能障碍)可预测naMCI患者认知衰退情况[20]。KU等[21]将104例MCI患者分为aMCI组和naMCI组,结果发现, naMCI组患者尿液中的AD相关神经丝蛋白平均水平显著低于aMCI组。目前,关于GM对naMCI患者各个认知领域的影响尚未得到充分研究,只能推测 naMCI可能与GM有关,然而二者之间的相关性尚不明确,因此,未来可以重点探讨 naMCI与GM的相关性。

2.3 GM影响认知功能的相关机制

2.3.1 GM通过肠-脑轴向交互作用影响认知功能

GM可以通过肠-脑轴向交互作用调节神经递质水平,从而影响认知功能。GM可以影响5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)等多种神经递质水平,从而影响学习、情绪等认知功能。有研究使用单细胞转录组技术分析小鼠肠道中的细胞类型和基因表达谱发现,芽孢杆菌属和肠球菌属的细菌可以通过合成色胺酸脱羧酶(tryptophan decarboxylase,Tdc)直接合成5-HT,且肠道中的多种细胞可以合成 GABA、乙酰胆碱等神经递质[22]。有学者研究了5-HT 对慢性不可预见的轻度应激刺激(chronic unforeseeable mild stress stimulation,CUMS)诱导的雌性小鼠认知功能、学习和记忆的影响,结果发现,乳酸乳球菌 E001-B-8能够通过促进5-HT 合成来改善CUMS雌鼠认知功能障碍[23]。YANG等[24]通过宏基因组学和靶向神经递质代谢组学分析了人类GM的代谢能力,发现肠球菌属中的某些菌株能够合成5-HT。有些乳酸杆菌如乳酸菌属和嗜酸乳杆菌属等可以通过代谢谷氨酸来产生GABA,进而影响中枢神经系统功能,其中短乳杆菌和植物乳杆菌是 GABA 的主要生产者之一[25]。

2.3.2 GM通过调节免疫系统功能影响认知功能

GM可以调节免疫系统功能,从而影响认知功能;GM还可以影响肠道黏膜屏障的完整性,从而影响身体对外界环境的反应和对身体内部的调节。一些免疫细胞可以分泌白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等多种促炎症细胞因子、神经递质以及GABA、DA、去甲肾上腺素等神经调节因子,这些物质直接或间接地影响神经元的合成、释放和代谢,从而影响脑功能。肠道黏膜屏障是肠道内环境与外部环境之间的一个重要屏障,能够防止有害物质和微生物进入人体内部,同时也是营养物质和水分的吸收通道。GM通过产生一系列代谢产物和细胞外囊泡等途径来影响肠道黏膜屏障的完整性和功能,进而影响人体内部的调节和对外界环境的反应。GM可以产生 SCFAs,SCFAs 可以被肠道上皮细胞吸收并用作能量来源,同时也可以通过激活G蛋白偶联受体来促进黏膜屏障的完整性。GM可以通过分泌多种物质来影响肠道黏膜屏障的稳定性和功能。有研究发现,双侧颈总动脉闭塞大鼠可以通过移植健康粪便抑制海马神经元凋亡,促进肠道运动和肠道屏障功能,改善其认知衰退和抑郁样行为[26]。目前研究发现,乳杆菌属和双歧杆菌属等一些益生菌也可以分泌类似于角质素的物质,如表皮生长因子、角蛋白样物质等,这些物质能够促进肠道上皮细胞的增殖,增强细胞黏附和紧密连接的稳定性,从而增强肠道黏膜屏障的防御功能[27-29]。此外,乳酸杆菌属和嗜酸乳杆菌属等益生菌也可以分泌黏多糖,从而增强肠道上皮细胞的生存能力和黏附性,进一步维护肠道黏膜屏障的完整性[30]。

2.3.3 GM通过调节炎症反应影响认知功能

GM可以通过产生炎症相关分子如细菌内毒素、细胞外囊泡、菌丝等,刺激肠道上皮细胞和免疫细胞的炎症反应,从而引起全身性炎症反应,这种全身性炎症反应可以通过血-脑屏障向中枢神经系统传递,影响神经元的活性和认知功能。同时,炎症反应还可以刺激大脑产生神经递质和神经营养因子的免疫细胞,影响神经元的合成和释放,从而影响认知功能。研究表明,GM可以产生一些细胞因子和代谢产物,如脂多糖、细胞外囊泡等,这些物质能够激活或抑制免疫细胞,从而引发或抑制炎症反应[31]。当炎症反应过度或长期存在时,可能会导致神经元的损伤和死亡,从而影响大脑的发育和认知功能。例如,GM可以通过产生 SCFAs 来调节炎症反应,减少免疫细胞的激活和细胞因子的释放,从而发挥神经保护作用。此外,GM还可以通过分泌乳酸等物质来降低肠道pH值,抑制有害菌生长,减少炎症反应的发生[32]。

2.3.4 GM通过代谢活性物质的合成和释放影响认知功能

研究发现,GM可以通过调节胆固醇、脂肪和糖代谢等途径直接或者间接地影响认知功能[33]。GM可以调节脂肪组织中的脂肪合成和分解,进而影响脂肪酸和胰岛素水平,从而影响大脑的能量代谢和认知功能[34]。GM也可以通过代谢谷氨酰胺、支链氨基酸和其他营养物质来影响大脑中神经递质的合成和释放,从而调节认知功能[22]。

3 中医药干预GM在改善认知障碍中的作用

认知障碍在祖国医学中隶属“痴呆”,基本病理机制是“髓减脑消、神机失用”,病位主要在脑,与肝、心、脾、肾相关,其证候特征以气血、肾精亏虚为本,以痰浊、瘀血之实邪为标,临床多见虚实夹杂之证。目前虽然有研究表明中医药可以通过调节GM来改善认知障碍,但关于中医药调节GM对认知功能影响的研究还比较有限,需要进一步的研究来验证其有效性和可行性。GUO等[35]研究发现,灯盏生脉方可显著改变脑缺血模型大鼠GM的组成,并显著促进SCFAs的分泌,促进肠SCFAs向大脑的运输,肠道SCFAs水平的增加也有助于修复双侧颈总动脉持久性结扎大鼠的肠道屏障完整性破坏,并抑制脂多糖从肠道向大脑的转运,减轻神经炎症,从而改善脑缺血诱导的认知功能障碍。LI 等[36]研究发现,黄芪中的黄酮类化合物可通过调节脑-肠轴改善糖尿病小鼠的认知障碍,体外研究也发现,黄芪黄酮类化合物可增加HT22细胞的活力,并保持了CaCO2单细胞层中肠道屏障的完整性。LIU等[37]研究发现,淫羊藿对 AD小鼠认知障碍的改善作用与改善GM和代谢紊乱有关。有研究发现,通过低温蒸汽加热工艺制备的黑参低聚糖可通过调节GM来改善AD小鼠的认知障碍[38]。针灸治疗具有多靶点、多层次的优点,多项研究表明针灸可以改善认知障碍[4,39]。景亚丽等[40]研究发现,通督调神针刺法联合认知功能训练能有效增加卒中后认知障碍患者双歧杆菌、乳杆菌的数量,降低可能致病菌的数量,改善卒中后认知障碍。中医通过干预GM从而改善认知障碍仍然是当前中医治疗痴呆的一个热点。

4 结论

GM是肠道中不可或缺的一部分,GM失衡往往伴随着各种疾病的发展,脑肠可通过双向交流进而影响认知功能。GM可能通过调节神经递质水平、免疫功能、炎症反应和代谢水平对MCI产生影响。但是,关于GM对MCI的具体作用机制仍需更多研究。目前,西医对MCI的治疗以胆碱酯酶抑制剂为主,但价格较高;中医对MCI的治疗有针灸疗法或汤剂疗法,但用药无统一标准[41]。有研究总结阐述了潜在的肠道靶向治疗策略预防/治疗认知障碍症状的可能[42],说明GM有望成为MCI预防和治疗的新靶点,但其具体可预防、治疗的GM种类及其机制还需进一步研究。