丹酚酸B在帕金森病动物模型中的神经保护作用及临床应用进展

朱 彤，曾广红，周 杰*

（1.兰州大学第二临床医学院，兰州 730030；2.联勤保障部队第九四〇医院神经外科，兰州 730050）

作为一种逐渐进展的神经系统变性疾病，帕金森病（Parkinson's disease，PD）在老年人群体中的发病率较高，平均发病年龄为65岁左右[1]。帕金森病的主要病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元的变性死亡，导致纹状体DA含量显著性减少[2]。虽然确切的病因尚不清楚，但遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等都可能参与其中[3]。PD的主要症状包括行动迟滞、四肢或躯体的不自觉颤抖以及躯体产生的僵硬感，这些症状使得患者在弯曲身体时产生了困难[4]。作为老年人群体中发病率第四高的神经系统变性疾病，在＞40岁的人群中，PD的患病率达到了0.4%。尽管生理性的多巴胺能神经元蜕变随年龄增长而减少，但是在老年人的群体中，仅有少部分老年人患有此病，这说明年龄老化只是本病发病的促发因素。尽管遗传因素也被认为与PD的发生有关，但仅有不到10%的患者有家族史[4]。目前，对于PD的治疗主要采用药物和手术的方法，但无法根治[5]。作为一种常见的神经系统变性疾病，PD的病因和发病机制仍需进一步研究。

丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）是一种从中药丹参中提取的酚酸类化合物，具有多种药理作用。在帕金森病的研究中，Sal B因其潜在的神经保护作用而备受关注[6]。在抗氧作用方面，因Sal B具有多个酚羟基，这使得Sal B在抗氧化活性方面具有优势，与此同时Sal B在清除自由基，减少氧化应激对细胞的损伤方面效果显著[7]。在抗炎作用方面，Sal B能够通过调节炎症相关因子的表达来减轻炎症，从而抑制炎症反应[8]。在神经保护作用方面，Sal B被证实能够保护多巴胺能神经元，减轻神经元的死亡[9]。在改善线粒体功能方面，Sal B能够改善线粒体功能，提高细胞的能量代谢和抗氧化能力[10]。在抑制细胞凋亡方面，Sal B能够通过多种途径抑制细胞凋亡，延长细胞的存活时间[11]。在PD中的应用中，Sal B已被证实能够减少黑质多巴胺能神经元的死亡，改善运动障碍，提高生活质量，其作用机制涉及抗氧化、抗炎、改善线粒体功能等多个方面[12]。尽管Sal B在PD中的潜在治疗作用令人鼓舞，但目前仍缺乏足够的人体临床试验数据来支持其在临床上的广泛应用。需要进行更多的临床研究来验证其在PD等神经退行性疾病治疗中的效果和安全性。

1 概述

1.1 Sal B的药理作用

作为一种从丹参（Radix Salviae Miltiorrhizae）中提取的活性成分，Sal B被广泛用于中医药和现代医学中[6]。Sal B的主要药理作用，1）抗凝血作用：Sal B可以抑制血小板聚集和血栓形成，通过抑制凝血酶和纤维蛋白形成来发挥抗凝血作用，从而改善血液流动性[13]。2）抗炎作用：Sal B可以抑制炎症信号通路，如阻断炎症介质的释放和抑制炎性细胞的激活，减轻炎症反应[8]。3）抗氧化作用：Sal B具有抗氧化活性，可以中和自由基、减轻细胞氧化应激，从而保护细胞免受氧化损伤[7]。4）血管扩张作用：Sal B能够促进血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），进而导致血管扩张和血流改善[13]。5）保护心肌作用：Sal B能够保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤，减少心肌梗塞面积，改善心肌功能[13]。6）抗肿瘤作用：Sal B对一些肿瘤细胞具有抑制增殖、诱导凋亡和抗血管生成的作用，显示出潜在的抗肿瘤活性[14]。

1.2 帕金森病的病理机制

PD是一种逐渐进展的神经系统疾病，其病理机制涉及多个方面。PD主要的病理机制，1）多巴胺神经元丧失：PD的主要特征是黑质中多巴胺能神经元的进行性退化。这种退化导致了大脑中产生多巴胺的减少，进而影响到运动控制[15]。2）氧化应激和线粒体功能受损：PD中存在氧化应激，即细胞内产生的有害自由基和氧化物质超过抗氧化防御能力。这可能导致线粒体功能受损，影响神经细胞能量产生并增加细胞死亡的风险[16]。3）炎症反应：PD患者的大脑组织中存在炎症反应，包括活化的神经胶质细胞和产生炎症介质。这些炎症反应可能在维持或加速多巴胺神经元丧失的过程中起到作用[17]。4）蛋白质代谢异常：PD与蛋白质代谢异常有关，其中一种蛋白，称为α-蛋白，对多巴胺神经元的生存和功能起到关键作用。异常的蛋白质积累可能导致细胞死亡和神经系统功能受损[18]。

这些病理机制相互作用，导致PD的神经系统问题，如肌肉僵硬、运动缓慢、震颤和平衡障碍等症状[4]。然而，PD的具体病因仍未完全理解，因此对该疾病的研究仍在进行中，以进一步探索更深入的病理机制和开发更有效的治疗方法[5]。

2 Sal B对帕金森病的神经保护作用机制

2.1 抗氧化

为了调控细胞内氧化还原信号，并且驱动组织细胞修复的关键因子，适量的活性氧是必须的，然而过量的活性氧可导致细胞内氧化和抗氧化之间的稳态失衡，造成组织细胞的重要分子丧失功能[19]。而大脑具有高耗能和高耗氧代谢特性，同时其具有抗氧化能力弱等其他内在因素，会导致神经元和神经胶质细胞受到氧化应激损伤的概率较高[20]。为了降低神经元和神经胶质细胞收到氧化应激损伤的概率，可以从抑制和消除自由基入手，而Sal B作为天然抗氧化剂在神经系统中可抑制和清除自由基，抑制催化活性氧生成的氧化酶活性，增强抗氧化酶活性，同时促进内源性抗氧化剂的生成[21]。研究表明用Sal B预处理SH-SY5Y细胞可显著减少6-羟多巴胺（6-OHDA）诱导的活性氧的产生，并阻止6-OHDA引起的细胞内钙离子的增加，数据表明，6-OHDA诱导的细胞凋亡被Sal B治疗逆转，此外，Sal B降低了细胞外信号调节激酶的激活，并诱导6-OHDA抑制的蛋白激酶C的激活，因此Sal B是有效治疗PD的方法之一[22]。另外研究还发现Sal B可以激活抗氧化相关通路，发挥神经保护作用，并在体内PD模型中保留了DA能神经元功能，改善了帕金森动物模型的运动功能障碍[23]。

2.2 调控神经炎症

在PD中，炎症是其发生的主要驱动因素，而小胶质细胞的激活在其反应病理机制中有着不可替代的作用[24]。而Sal B在体内外可通过激活抗氧化信号通路对神经炎症损伤起到双重保护作用，并抑制小胶质细胞中促炎细胞因子的释放从而调控神经炎症，并使得星形胶质细胞的胶质细胞源性神经营养因子的表达和释放的增加，起到神经保护作用[23]。

2.3 促进神经元分化增值

针对将人体自身成熟细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）的技术在PD中的应用，研究表明iPSC诱导的神经元和神经胶质细胞分化的具有中脑特征的DA神经元在移植到PD模型的大脑中后，可以改善PD模型行为[25]。然而iPSC的神经分化速度不够快，限制了其在PD中的应用。研究发现由于Sal B激活了AKT /GSK3β信号的相关通路，因此将Sal B加入iPSC神经分化过程中可以有效提高iPSC分化为神经干细胞的效率，同时亦可促进神经干细胞的进一步分化与增值[26]。

2.4 抑制细胞凋亡

在PD的治疗中，由于中枢神经组织细胞的再生能力有限，因此需要抑制神经细胞的凋亡。研究表明，Sal B可以阻止6-OHDA诱导的PD的另一种细胞模型SH-SYSY细胞凋亡，其降低了6-OHDA诱导的Caspase-3活性和细胞色素C的释放，从而抑制了神经细胞的凋亡[22]。除此之外，Sal B还保护了PC12细胞免受过氧化氢诱导的细胞毒性，减少细胞凋亡和超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性的丧失，也抑制了丙二醛生成、乳酸脱氢释放和细胞内Ca2+水平和Caspase-3活性，表明Sal B对部分毒性具有神经保护作用[27]。

2.5 改善线粒体功能

线粒体是细胞的能量来源，其氧化磷酸化功能异常以及损伤后线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）的异常或延迟激活是神经元功能丧失的重要原因[28]，而线粒体功能障碍是PD的重要致病因素之一。研究表明Sal B能减轻1-甲基-4-苯基吡啶离子所致线粒体膜电位下降和线粒体ATP合成减少，同时增加1-甲基-4-苯基吡啶离子处理后线粒体DNA及PGC-1、NRF-1、TFAM基因表达以及受损后线粒体融合相关蛋白的表达，而抑制线粒体分裂蛋白的表达[29]，因此Sal B可通过调控线粒体生物发生和线粒体融合相关蛋白实现对线粒体功能修复的良性生物效应，从而在PD中起到神经保护作用。

2.6 影响肠道菌群

肠道菌群与大脑之间存在多种途径的生物信息双向交流，在神经发生、神经免疫和神经内分泌等方面，肠道菌群及其代谢产物有着十分重要的作用[30]，因此其与PD的发生之间存在着非常紧密的联系，肠道菌群异常导致的免疫功能的异常存在引发PD DA能神经元变性的可能性[31]。研究[32]表明，Sal B可降低血清中MDA水平，同时提高了具有抗炎、抑制脂多糖生成的肠道菌群的数量和密度。综上所述，Sal B可以影响肠道微生物的种类和密度，但这个影响是否为直接影响仍存疑，在Sal B对肠道菌群的影响方面需要进行更加深入的研究。

3 Sal B在帕金森病中的临床应用

3.1 Sal B治疗帕金森病的功效分析

目前，PD的主要治疗药物是多巴胺类药物、抗胆碱能药物等，然而，长期使用这些药物可能会出现疗效减退、副作用增多等问题[33]。Sal B作为一种具有神经保护作用的中药提取物，可以作为辅助药物与常规治疗药物联合使用，以增强疗效、减少副作用。临床研究表明，Sal B联合多巴胺类药物能够显著改善PD患者的运动功能、提高生活质量，同时Sal B还能够减轻多巴胺类药物引起的副作用如异动症等。

结合临床诊疗实践与PD的机制等认知，可以提出PD的主要病因位置位于脑部，其病理状态为肾精空虚，不能充养脑髓的病症，体内有瘀血存在，导致血行不畅，因此提出PD的根源在肾虚[34]。根据现有研究发现丹参作为使用频数最多的中药之一，起到了活血化瘀的作用，同时具有神经保护作用[34]。

3.2 疗效与安全性

Sal B在PD中常作为药物成分应用于临床实践中，其具有多种临床疗效和应用。Sal B具有收缩血管和增加血小板聚集功能，可用于急性出血和止血过程的调节，可以促进皮肤创面的愈合过程[13]。其具有收敛作用，可以缩小血管和减少渗出，从而加速创面的愈合和修复[13]。Sal B可抑制炎症反应，减少炎症细胞介导的损伤和炎性因子的释放[8]。它还具有抗菌和抗病毒活性，通过抑制炎症介质的释放和炎症反应的发生来减轻炎症症状。Sal B具有显著的抗氧化活性，可以中和自由基、减轻氧化应激反应，在预防和治疗慢性疾病相关的氧化损伤方面具有潜力[7]。

Sal B的临床应用疗效和推荐剂量可能因具体疾病、个体差异和药物配伍等因素而有所不同。此外，Sal B作为中药成分，常作为中药制剂中的一个组分，具体疗效还需结合药物的配伍和具体配方来综合评估治疗效果。

4 总结与展望

Sal B是丹参中最丰富的活性丹酚酸中的一种抗氧化剂，其作为一种具有神经保护作用的中药提取物，在PD中具有一定的临床应用价值。本文对Sal B的药理作用与PD的病理机制进行了概述，从抗氧化作用、改善线粒体功能、调控神经炎症、抑制细胞凋亡、促进神经元分化与增值和影响肠道菌群六个方向总结了Sal B对PD的神经保护作用机制。同时Sal B在PD的临床应用中进行了功效分析，疗效与安全性分析。临床研究[34]表明，Sal B联合常规药物治疗PD能够提高疗效、减少副作用；术前及术后给予Sal B能够降低手术并发症的发生率、缩短术后恢复时间。然而，目前关于Sal B在PD中应用的临床研究数量和质量仍有限，需要进一步开展大样本、长期随访的临床试验来验证其疗效和安全性。同时，对于Sal B的作用机制也需要进一步深入研究，为其在PD等神经退行性疾病中的治疗提供更可靠的依据。考虑将Sal B与其他神经保护药物或治疗方法进行联合应用，以提高治疗效果、改善患者的生活质量。由于具体疾病、个体差异和药物配伍会对Sal B的剂量造成影响，因此对于Sal B的剂型改进、给药途径等方面也需要进一步研究，以便更好地满足临床需求。