原发性胃弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的进展

王 贞，吴元玉，连树林

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.吉林大学中日联谊医院胃肠结直肠外科，长春 130033；3.长春中医药大学附属医院普通外科，长春 130021）

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL），占全部NHL的30%～40%[1]原发性胃肠道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma, PGIL）最常见的发生部位是胃，且以DLBCL为主。原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤（primary gastric diffuse large B-cell lymphoma, PG-DLBCL）来源于胃黏膜下层淋巴组织，是一种高度异质性、侵袭性的B细胞性淋巴瘤。由于临床表现缺乏特异性，临床症状多表现为腹痛、恶心呕吐、乏力和消瘦等。同时，少部分患者会出现消化道出血或穿孔[2-3]，容易被误诊为消化性溃疡、急腹症或其他恶性消化道疾病，在治疗以及预后中具有明显的生物学异质性，近年来PG-DLBC发病率呈现明显的增长趋势，治疗也呈现多样化。目前就最佳治疗方法还未达成共识。现就其规范化治疗方案及最新治疗研究进行阐述。

1 手术治疗

在过去一段时间，手术切除是治疗的基本手段。随着术后并发症发生率的增高及患者生活质量的下降，以及放化疗及免疫治疗的不断发展，使PG-DLBCL 的手术治疗尚存在争议。一项大型的随机对照试验研究[4]通过对比单纯化疗、联合化疗、手术+化疗及单纯手术来治疗原发性胃DLBCL发现，联合化疗可明显提高患者的无进展生存期，化疗与手术+化疗效果相当，而手术并不能提高完全缓解率（complete response, CR）或总生存期（overal survival, OS）。所以越来越多的学者不再建议行手术治疗。但LIN等[5]研究说明，手术治疗对低风险患者（＜75 岁，I/II 期，接受或不接受化疗）的长期生存率可能会更高。该研究显示了手术治疗的益处。对于初诊时有大瘤块，特别是处于早期的患者，可经过手术切除肿瘤从而减轻肿瘤负荷后辅以化疗能提高患者生存率，且对于化疗耐受的患者，手术可能是其主要的治疗方式。近年来我国仍有大量患者行手术治疗，主要是因为大部分患者被误诊为胃癌或行手术姑息治疗，因此提高对该病的认识及确诊率至关重要。目前手术治疗一般用于出现严重穿孔、出血或消化道阻塞等并发症的患者。

2 抗幽门螺旋杆菌治疗

相对于胃黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤而言，Hp在胃DLBCL中的检出率不高。一些高度恶性的胃MALT淋巴瘤有可能转化为PG-DLBCL，35% 的胃DLBCL患者存在Hp感染，抗Hp治疗后50%～60% 的病例可以持久完全缓解，特别是在伴有MALT淋巴瘤成分的DLBCL[6]。在一项前瞻性多中心研究[7]中，对含有MALT成分的早期胃DLBCL进行了一线抗生素治疗，结果显示80%患者可获得完全缓解，8年总生存率可达到90%。虽然胃 DLBCL与Hp感染之间的关系仍不明确，而且单独根除 Hp的效果也不如 MALT淋巴瘤。但有研究[8]表明，根除Hp是I期MALT淋巴瘤和胃DLBCL的主要治疗策略，这一结论还需要进一步研究证实。

3 放射疗法

由于全胃对放射线耐受有限，一般很少用单独放疗作为PG-DLBCL的治疗，多数作为化疗或手术治疗的辅助治疗，对于局部侵犯范围大或者浸润较深的患者及经化疗未达到完全缓解的患者一般建议使用放疗辅助治疗。西南肿瘤小组（SWOG）0014研究[9]认为，对早期PG-DLBCL患者R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）联合放疗，可获得良好的预后。一项回顾性研究[10]显示，DLBCL患者接受6～8个周期的 R-CHOP 化疗后，接受放疗患者的5年无进展生存期（progression free survival, PFS）、OS为82%、59%，而不接受放疗患者的5年PFS、OS分别为91%和68%；而晚期患者的PFS和OS分别为76%、55%和89%、66%，均有显著差异。上述研究均证实，放疗可提高接受R-CHOP方案化疗患者的局部控制率、PFS和OS，无论是早期或晚期。但也有研究[11]认为放疗可能会导致胃肠道消化不良及严重并发症，对患者的营养状况及生活质量造成一定的影响。

4 化疗与免疫治疗

4.1 传统治疗

化疗在PG-DLBCL中的敏感性高，疗效好，是一种重要的治疗方式。CHOP方案是胃DLBCL治疗中的经典治疗方案。随着DLBCL的治疗靶点的不断发现，化疗联合靶向治疗逐渐成为DLBCL的主要治疗方式。利妥昔单抗（rituximab）是一种单克隆抗体，能与CD20 抗原特异性结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性杀死成熟B细胞。可用于治疗CD20阳性的B细胞性NHL。然而，对于PGDLBCL患者，利妥昔单抗联合方案的疗效仍有一定的争议。TANAKA等[12]给予PG-DLBCL患者4-6个周期R-CHOP方案，同时接受或不接受放疗，对早期局限性患者，可获得较好的预后，而对晚期患者该方案并未发挥优势。ROTARU等[13]、SOHN等[14]认为，与单纯CHOP方案相比，R-CHOP并不能带来良好的生存优势。但是在一项日本的研究中表明，利妥昔单抗可提高PG-DLBCL患者的生存率。POESCHEL等[15]、PROUET等[16]研究发现使用利妥昔联合化疗可改善PFS和OS。同样地，黄海雯等[17]在83例PG-DLBCL患者的回顾性分析中得出相同结论。因此，为进一步证实利妥昔单抗在PGDLBCL中的安全性及疗效，患者获益情况，仍需要进行前瞻性、大样本、多中心研究进一步证实。

虽然胃DLBCL治疗的总体效果有所改善，但仍有部分的患者会复发或对治疗产生耐药性，因此胃DLBCL的复发率、发病率和死亡率持续上升。目前，重要的研究方向就在于如何有效控制病程，减少并发症，延长生存期和改善预后。

4.2 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T疗法）

CAR-T疗法旨在利用基因改造的 T 细胞治疗恶性肿瘤，改造的 T 细胞能识别并结合与肿瘤相关的特定抗原，通过信号传导通路激活 T 细胞，释放多种效应因子，并有效地消灭肿瘤细胞。淋巴瘤细胞表面表达的CD19和CD20等特异性抗原[18]，可作为CAR-T疗法良好的免疫治疗靶点。2015年，美国国家癌症研究所（NCI）在一项针对11例DLBCL患者的研究中首次证明了抗 CD19 CAR-T 对 DLBCL的疗效。当复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴细胞白血病（rrB-NHL）患者接受FC疗法预处理，然后输注CAR-T细胞时，4例rrDLBCL患者中有2例达到了CR[19]。也有研究[20]同样了证实抗CD19 CAR-T对多种复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（包括DLBCL）具有显著的抗瘤活性，12个月的总缓解率（overall response rate, ORR）和PFS分别为68%和62%。ZUMA-1多中心Ⅱ期试验[21]共招募了101名患者（包含DLBCL、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和转化滤泡性淋巴瘤，以及既往治疗无效或复发的患者），ORR为83%，CR为58%。JULIET试验[22]中的ORR为52%，CR为40%。可见CAR-T在DLBCL中有疗效。但一项对患有胃肠道病变的24例DLBCL患者的回顾性研究[23]显示，CAR-T可持久的缓解，但会增加治疗期间疾病进展和诱发胃肠道穿孔的风险。虽然CAR-T疗法正在迅速发展成为一种可为患者提供持续CR的创新疗法，但CAR-T能否在PGDLBCL广泛应用，需要继续研究。

4.3 造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantaion, HSCT）

根据美国NCCN指南，对于化疗敏感的复发DLBCL患者、如果能达CR或仅达PR，建议进行auto-HSCT联合局部放疗或allo-HSCT。KANEKO等[24]的SWOG9704研究[25]认为，Auto-HSCT可改善复发难治患者的PFS和OS，使患者获益。作为auto-HSCT失败后的一种挽救疗法，allo-HSCT可延长患者生存期。而对于 allo-HSCT移植后复发，HARDY等[26]实验显示肿瘤浸润淋巴细胞输注治疗allo-HSCT后复发的DLBCL具有可行性和安全性。随着放射免疫疗法（Radioimmunotherapy，RIT）的发展，多个临床试验[27-28]表明，对于DLBCL复发患者，给予托西莫单抗131I或替伊莫单抗90Y联合高剂量BEAM的Auto-HSCT治疗，患者可获得较高的CR、OS和PFS。目前这种治疗方法还未成熟，需要更多研究加以证明。

4.4 新药物的应用

4.4.1 免疫调节药物来那度胺 可以调节肿瘤微环境，同时也有抗血管生成作用。近年来越来越多的临床研究表明，来那度胺对DLBCL也有疗效，而且在原发性及rrDLBCL中单独使用或与化疗联合使用也有一定的疗效。一项随机多中心、2/3期临床研究[29]比较来那度胺单药与选择单药（IC：利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂或依托泊苷）治疗rrDLBCL的疗效和安全性，其中来那度胺的ORR为27.5%，中位PFS为13.6周，IC的ORR为11.8%，中位PFS为7.9周。VITOLO等[30]通过进行的开放性、多中心Ⅱ期临床试验中评估了来那度胺与R-CHOP化疗方案的联合治疗效果，共治疗了49例患者，其中45例患者 ORR达到92%，包括42例达CR（86%），3例PR（6%）。由此可见来那度胺联合R-CHOP治疗方案具有良好的疗效及安全性高，能显著提高患者的生存率，为减少DLBCL复发或难治提供了新的治疗策略，但其长期效果还需进一步研究。

4.4.2 蛋白酶抑制剂硼替佐米（BTZ） 是一种可逆的26S蛋白酶体抑制剂，是硼酸二肽的水溶性类似物。通过抑制IκB-α降解和抑制NF-κB信号转导通路，诱导细胞凋亡，从而到达治疗目的。一项对DLBCL患者应用BTZ联合化疗研究[31]发现，该方案可选择性对rrABC-DLBCL有效，而对GCB亚型作用微乎其微，这可能与ABC型细胞内的NF-κB持续活化有关，这为不同遗传类型患者，提供了新的治疗措施。但也有报道[32]显示单独使用BTZ治疗DLBCL的疗效并不理想，支持这一观点的相关治疗研究相对较少，还需要进一步研究证明。

4.4.3 程序性死亡受体1（PD-1） PD-1是一种在T细胞高表达的免疫抑制受体，与配体 PD-L1结合，介导免疫反应，导致活化的T细胞凋亡。在一项使用抗PD-1抗体治疗Auto-HSCT后rrDLBCL的Ⅱ期临床研究[33]结果显示ORR为51%，Auto-HSCT后仍有残留病灶患者的CR率为34%；16个月的PFS为72%。这表明 PD-1抑制剂可能对rrDLBCL具有一定治疗作用。

4.4.4 HDAC抑制剂 HDAC抑制剂属于一类常见的金属蛋白酶，与 HATs酶联合，以不同方式调节细胞内的功能蛋白活性，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、促使肿瘤细胞凋亡等效果。HDAC抑制剂（HDACi）可治疗DLBCL，尤其对GCB型有效，其中治疗复发难治性NHC的ORR、CR均为18%，46达稳定状态。这表明HDACi可对不同分子遗传学的DLBCL有效，可以深入研究，针对不同类型找到更好的治疗措施。

4.4.5 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂 伊布替尼具有强效性、高选择性及抑制肿瘤细胞增殖作用。2018年开始，伊布替尼全新上市应用于B细胞淋巴瘤的治疗中。一项对54例rrDLBCL患者进行的伊布替尼试验显示，ABC型客观反应率为21%，GCB型客观反应率为18%，这表明伊布替尼对rrDLBCL有效，对ABC型患者更有效。其他抑制剂，如依鲁替尼等，也对rrDLBCL有一定疗效。因此，如何联合其他新型化疗药物，更好的服务于患者，使患者获益，还需要更多的临床研究加以验证。

5 小结

近年来，随着对原发性胃DLBCL研究的不断深入，手术治疗已经不是首选，随着各种化疗药物的不断发展，疾病的靶点不断被发现，化疗及靶向或分子免疫治疗可能成为未来的主流趋势。但仍有部分患者不可治愈，目前最重要的研究方向是如何将现有的治疗方案与新药和治疗方法的结合，从而能有效控制病程，改善患者预后，使更多患者受益。