缺血及再灌注早期右美托咪定处理对体外循环下瓣膜置换术病人心脑保护作用及氧化应激反应的影响

景海娟 徐红党 林洪启 赵亮 邱林

摘要  目的：探究缺血及再灌注早期右美托咪定（Dex）处理对体外循环（CPB）下瓣膜置换术病人心脑保护作用及氧化应激反应的影响。方法：选择2018年2月—2020年2月我院收治的122例行CPB的瓣膜置换术病人作为研究对象，采用随机数字表法将病人分为对照组与观察组，每组61例。对照组采用常规方法处理，观察组采用Dex处理。比较两组麻醉后开胸前（T1）、CPB开始前即刻（T2）、CPB停机即刻（T3）、停机后2 h（T4）、停机后6 h（T5）、停机后24 h（T6）时的血流动力学、心肌损伤、脑氧代谢指标、脑损伤标志物及氧化应激指标。结果：两组T1时平均动脉压（MAP）、心率（HR）、中心静脉压（CVP）、血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）、内皮素-1（ET-1）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、颈内静脉血氧饱和度（SjvO2）、动脉-静脉血氧含量差（Da-JvO2）、脑氧摄取率（ERO2）、血清中星形胶质源性蛋白（S-100β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组T2～T6时MAP、HR、CVP、Da-JvO2、ERO2、NO、SOD明显低于T1时，CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP、SjvO2、S-100β、NSE、MDA明显高于T1时（P＜0.05）；观察组T2～T6时MAP、HR、CVP、Da-JvO2、ERO2、NO、SOD明显高于同时间对照组，CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP、SjvO2、S-100β、NSE、MDA明显低于同时间对照组（P＜0.05）。结论：在缺血及再灌注早期给予Dex处理能够减轻对CPB下瓣膜置换术病人血流动力学、心肌损伤、脑氧代谢、脑损伤及应激指标的影响，提高手术的安全性。

关键词  缺血及再灌注早期；右美托咪定；体外循环下瓣膜置换术；氧化应激反应

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.025

基金项目  河南省医学科技攻关计划省部共建项目（No.SB201901098）

作者单位  河南省人民医院，华中阜外医院，郑州大学华中阜外医院（郑州450018）

通讯作者  林洪启，E-mail：lhq9988@126.com

引用信息  景海娟，徐红党，林洪启，等.缺血及再灌注早期右美托咪定处理对体外循环下瓣膜置换术病人心脑保护作用及氧化应激反应的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：340-345.

瓣膜置换术是临床上治疗瓣膜疾病的有效手段，而体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）是保证瓣膜置换术顺利进行的关键［1］。CPB在进行心脏瓣膜置换术时维持了病人全身组织和器官的血液供应，暂时代替了心脏和肺的功能［2］。但是CPB下瓣膜置换术可导致病人局部脑组织出现缺血缺氧性改变及心肌损伤［3］。由于CPB时机体处于非生理状态，手术过程中对主动脉的阻断和再开放，产生大量的氧自由基，释放炎症介质，容易导致缺血及再灌注损伤的发生，进而引发恶性心律失常、心脏复跳困难、心力衰竭等严重并发症，影响手术效果及病人预后［4］。因此，如何减轻CPB后缺血及再灌注损伤是提高瓣膜置换术治疗效果的关键，也是目前临床研究的热点。右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，是临床上用于全麻手术的辅助药物，镇静、阵痛效果确切［5］。Dex还具有抗炎、抗氧化等细胞保护的作用［6］，且对呼吸、循环仅有轻微的抑制作用［7］。研究表明，Dex对CPB下瓣膜置换术中心肌缺血再灌注损伤具有保护作用，可降低炎症反应、氧化应激反应［8］。本研究探讨缺血及再灌注早期Dex处理对CPB下瓣膜置换术病人心脑保护作用及氧化应激反应的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2018年2月—2020年2月我院收治的122例行CPB下瓣膜置换术病人作为研究对象，采用随机数字表法将病人分为对照组与观察组，每组61例。对照组，男24例，女37例；年龄30～65（45.83±8.64）岁。观察组，男28例，女33例；年龄32～65（46.56±8.15）岁。本研究经我院医学伦理委员会审批。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：1）符合CPB下瓣膜置换术的手术指征；2）纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级为Ⅱ级或Ⅲ级［9］；3）美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅱ级或Ⅲ级［10］；4）临床资料完整；5）所有病人及其家属均签署知情同意书。排除标准：1）合并冠心病、自身免疫性疾病、糖尿病、恶性肿瘤；2）术前使用糖皮质激素等影响免疫功能的药物；3）依从性较差。

1.3  方法

1.3.1  一般资料收集

通过电子病历收集病人的一般资料，包括年龄、性别、身高、体重，计算体质指数（body mass index，BMI），记录病人的升主动脉阻断时间和CPB时间。

1.3.2  手术方法

病人入室后吸氧，建立静脉通路进行心电监护，桡动脉穿刺监测动脉压（arterial pressure，AP）及中心静脉压（central venous pressure，CVP）。静脉注射0.2 mg/kg依托咪酯、2 mg咪达唑仑、1 μg/kg舒芬太尼和0.5 mg/kg顺式阿曲库铵进行麻醉诱导；气管插管后，观察组每小时恒速输注0.5 μg/kg的Dex至手术结束，对照组恒速输注等量的0.9%氯化钠溶液；维持脑电双频指数（bispectralindex，BIS）值为40～60，每小时恒速输注0.5～1.5 μg/kg舒芬太尼、4～6 mg/kg丙泊酚、0.5～1.5 mg/kg维库溴铵进行麻醉维持。

CPB期间，采用浅低温30 ℃，维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）50～80 mmHg，灌注流量2.0～2.4 L/（m2·min），复温后常规给予3～8 μg/（kg·min）维持血压。

1.3.3  观察指标

记录病人麻醉后开胸前（T1）、CPB开始前即刻（T2）、CPB停机即刻（T3）、停机后2 h（T4）、停机后6 h（T5）、停机后24 h（T6）的MAP、心率（heart rate，HR）、CVP。分别于T1、T2、T3、T4、T5、T6时采集病人外周静脉血5 mL，离心后获得血清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzymes，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP）水平。采用全自动生化分析仪测定颈内静脉血氧饱和度（jugular vein blood oxygen saturation，SjvO2）、动脉-静脉血氧含量差（arterial venous oxygen content difference，Da-JvO2）、脑氧摄取率（oxygen extraction ratio，ERO2）。采用免疫层析法检测T1、T2、T3、T4、T5、T6时病人血清中星形胶质源性蛋白（S-100β protein，S-100β）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）蛋白水平。采用黄嘌呤氧化法及硫代巴比妥酸法测定T1、T2、T3、T4、T5、T6时病人血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。采用硝酸还原酶法测定血清一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。

1.4  统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析。定性资料采用例数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间对比采用两独立样本t检验，组内对比采用配对t检验，组间多个时间点比较采用重复测量方差分析，各时间点的组间差异比较采用独立样本t检验；各组不同时间差异比较采用SNK-q检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  两组一般资料比较

两组年龄、性别、BMI、升主动脉阻断时间、CPB时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.2  两组不同时间MAP、HR、CVP比较

两组T1时MAP、HR、CVP比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组T2、T3、T4时MAP、HR、CVP均呈下降趋势，T5、T6时又逐渐上升，T2、T3、T4、T5、T6时MAP、HR、CVP明显低于T1时，差异均有统计学意义（P＜0.05），观察组T2、T3、T4、T5、T6时MAP、HR、CVP均明显高于同时间对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

2.3  两组不同时间心肌损伤指标的比较

两组T1时CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组T2、T3、T4时CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP均呈上升趋势，T5、T6时又逐渐下降，T2、T3、T4、T5、T6时CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP均明显高于T1时，差异均有统计学意义（P＜0.05），观察组T2、T3、T4、T5、T6时CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP明显低于同时间对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

2.4  两组不同时间脑氧代谢指标比较

两组T1时SjvO2、Da-JvO2、ERO2比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组T2、T3、T4、T5、T6时SjvO2先上升后下降，Da-JvO2、ERO2先下降后上升，T2、T3、T4、T5、T6时SjvO2明显高于T1时，Da-JvO2、ERO2明显低于T1时，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组T2、T3、T4、T5、T6时SjvO2明显低于同时间对照组，Da-JvO2、ERO2明显高于同时间对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5  两组不同时间点S-100β、NSE水平比较

两组T1时S-100β、NSE水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组T2、T3、T4时S-100β、NSE均呈上升趋势，T5、T6时又逐渐下降，T2、T3、T4、T5、T6时S-100β、NSE均明显高于T1时，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组T2、T3、T4、T5、T6时S-100β、NSE均明显低于同时间对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。2.6  两组不同时间氧化应激指标比较

两组T1时NO、MDA、SOD比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；两组T2、T3、T4时MDA水平均呈上升趋势，T5、T6时又逐渐下降，T2、T3、T4时NO、SOD逐渐下降，T5、T6时又逐渐上升，T2、T3、T4、T5、T6时MDA均明显高于T1时，NO、SOD均明显低于T1时，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组T2、T3、T4、T5、T6时MDA均明显低于同时间对照组，NO、SOD明显高于同时间对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表6。

3  讨  论

CPB下瓣膜置换术中，由于温度变化、手术刺激、内毒素作用、血液与异物接触等，可导致全身炎症综合征的发生［11］。CPB阻断升主动脉后，肺组织供血明显减少，处于一个相对停滞的状态，开放主动脉后肺组织的血液灌注明显增加，激活大量的中性粒细胞进入肺循环，产生自由基，可引起缺血及再灌注损伤［12］。CPB诱发的全身炎症反应综合征可激活内皮细胞和中性粒细胞，释放细胞因子和炎性介质，导致缺血及再灌注损伤加重［13］。严重的心肌组织缺血及再灌注损伤可导致病人出现恶性心律失常、心脏复跳困难、心力衰竭等严重并发症，影响手术治疗效果及预后［14］。因此，需要对CPB下瓣膜置换术病人发生缺血及再灌注损伤早期进行及时干预，从而避免损伤加重，提高病人的生存率。Dex是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，对呼吸、循环仅有轻微的抑制作用，可抑制交感神经兴奋性，镇静、阵痛效果确切，是临床上常用的全身麻醉手术的辅助药物［15］。Dex还具有抗炎、抗氧化应激的作用，可减轻CPB下瓣膜置换术中缺血及再灌注损伤［16］。因此，本研究探讨缺血及再灌注早期Dex处理在CPB下瓣膜置换术中的应用价值。

心肌损伤是CPB下瓣膜置换术的主要并发症，可能与炎症反应、应激反应、手术创伤等因素有关［17］。CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP等均是反映心肌损伤的重要指标，是敏感度和特异度较高的心肌损伤标志物，其动态变化可反映心肌缺血及再灌注的损伤程度。王茜等［18］探究Dex对CPB下瓣膜置换术中心肌缺血再损伤的影响，比较两组病人手术前后的心肌损伤指标，结果显示，Dex处理组和常规处理组病人术后血清CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明显上升，且Dex处理组病人术后CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明显低于常规处理组。本研究中，两组T2、T3、T4、T5、T6时血清CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明显高于T1时，且观察组T2、T3、T4、T5、T6时CK-MB、cTnI、ET-1、H-FABP水平均明显低于同时间对照组，表明Dex能够减轻CPB下瓣膜置换术病人的心肌损伤程度。脑血管损伤也是CPB下瓣膜置换术的主要并发症，可能与CPB降温复温过程中病人脑氧供需失衡有关。CPB下瓣膜置换术导致的局部脑组织缺血、缺氧性改变可使病人出现认知障碍。李晓芳等［19］探究Dex处理对CPB下瓣膜置换术病人脑氧代谢功能的影响，结果显示，与麻醉诱导后即刻相比，Dex组和生理盐水组病人阻断升主动脉至术毕的SjvO2先升高随后又降低，ERO2、Da-JvO2先降低随后又升高，且Dex组心脏复跳后、停滞CPB、术毕时的SjvO2明显低于同时间生理盐水组，ERO2、Da-JvO2明显高于同时间对照组。本研究中，两组T2、T3、T4、T5、T6时ERO2、Da-JvO2明显低于T1时，SjvO2明显高于T1时，表明CPB开始后病人脑基础代谢下降，且观察组病人T2、T3、T4、T5、T6时ERO2、Da-JvO2明显高于同时间对照组，SjvO2明显低于同时间对照组，表明Dex可维持CPB下瓣膜置换术病人的脑基础代谢。

S-100β、NSE是脑损伤的标志物。当局部脑组织出现缺血、缺氧性改变后，大量S-100β出现在脑组织中并逐渐进入脑脊液和血液。当神经元受损时，神经元浆细胞合成并释放NSE进入血液。血清S-100β、NSE水平升高与脑损伤的严重程度相关。潘彪等［20］探究七氟醚对CPB下心脏瓣膜置换术病人的脑保护作用，结果显示，与麻醉诱导前相比，两组病人切皮时至术毕的血清S-100β、NSE水平明显升高，且七氟醚组切皮至术毕时血清S-100β、NSE水平明显低于同时间生理盐水组。本研究中，两组病人T2～T6时S-100β、NSE水平明显高于T1时，且观察组病人T2～T6时S-100β、NSE水平明显低于同时间对照组，表明Dex可减轻CPB下瓣膜置换术中病人的脑损伤程度。CPB下瓣膜置换术中出现缺血再灌注时，缺血区的大量中性粒细胞被激活，氧自由基大量形成，造成氧化应激损伤。MDA、SOD、NO是评价细胞氧化损伤程度的重要指标，反映机体氧化应激水平。研究表明，Dex具有降低炎症反应、应激反应及氧化反应的作用［21］。祝建新等［22］探究Dex对CPB下心肌缺血再损伤氧化应激反应的影响，结果显示，与麻醉诱导前相比，Dex组和生理盐水组病人主动脉开放10 min至术后1 d SOD、NO水平明显下降，MDA水平明显上升，且Dex组主动脉开放10 min至术后1 d时SOD、NO明显高于同时间生理盐水组，MDA明显低于同时间生理盐水组。本研究中，与T1时相比，两组T2

［2］  YU R C，MORKOS M S，LEONARDI J，et al.Sudden cardiogenic shock shortly after cardiopulmonary bypass in mitral valve replacement surgery due to iatrogenic atrial septum defect detected by transesophageal echocardiography［J］.Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，2021，35（1）：355-357.

［3］  MASUDA S，KOIZUMI K，UOJIMA H，et al.Ischemic pancreatitis with infected walled-off necrosis with a colonic fistula after cardiopulmonary bypass successfully treated by endoscopic ultrasound-guided drainage［J］.Clinical Journal of Gastroenterology，2020，13（1）：127-133.

［4］  POLITI M T，OCHOA F，NETTI V，et al.Changes in cardiac Aquaporin expression during aortic valve replacement surgery with cardiopulmonary  bypass［J］.European Journal of Cardio-Thoracic Surgery，2020，57（3）：556-564.

［5］  CAO G，ZHANG E Y.Protective effects of dexmedetomidine against pulmonary ischemia-reperfusion injury during cardiopulmonary bypass in rats［J］.Journal of Southern Medical University，2019，39（8）：980-986.

［6］  ASHRAF M W，UUSALO P，SCHEININ M，et al.Population modelling of dexmedetomidine pharmacokinetics and haemodynamic effects after intravenous and subcutaneous administration［J］.Clinical Pharmacokinetics，2020，59（11）：1467-1482.

［7］  FENG X J，GUAN W，ZHAO Y，et al.Dexmedetomidine ameliorates lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in rats by inhibiting inflammation and oxidative stress via the GSK-3β/Nrf2 signaling pathway［J］.Journal of Cellular Physiology，2019，234（10）：18994-19009.

［8］  DONG W，YANG H X，CHENG M H，et al.Dexmedetomidine alleviates pulmonary ischemia-reperfusion injury through modulating the miR-21-5p/Nr4a1 signaling pathway［J］.Acta Biochimica Polonica，2020，67（4）：521-529.

［9］  KADOYA Y，ZEN K，YAKU H，et al.Simultaneous transfemoral valve-in-valve transcatheter aortic valve replacement and debranching thoracic endovascular aortic repair through a tortuous and shaggy aorta：a case report［J］.European Heart Journal Case Reports，2020，4（4）：1-5.

［10］  NARAIN A S，HIJJI F Y，HAWS B E，et al.American society of anesthesiologists score is not predictive of complication incidence after minimally invasive posterior lumbar spine procedures［J］.International Journal of Spine Surgery，2020，14（1）：32-37.

［11］  ZHOU T，LI S N，XIANG D K，et al.Effects of isolated impaired fasting glucose on brain injury during cardiac surgery under cardiopulmonary bypass［J］.Journal of Investigative Surgery，2020，33（4）：350-358.

［12］  SALAMEH A，DHEIN S，MEWES M，et al.Anti-oxidative or anti-inflammatory additives reduce ischemia/reperfusions injury in an animal model of cardiopulmonary bypass［J］.Saudi Journal of Biological Sciences，2020，27（1）：18-29.

［13］  ROSENTHAL L M，TONG G，WOWRO S，et al.A prospective clinical trial measuring the effects of cardiopulmonary bypass under mild hypothermia on the inflammatory response and regulation of cold-shock protein RNA-binding motif 3［J］.Therapeutic Hypothermia and Temperature Management，2020，10（1）：60-70.

［14］  HUANG H，QING X Y，LI H D.Isoflurane preconditioning protects the myocardium against ischemia and reperfusion injury by upregulating GRM1 expression［J］.Current Neurovascular Research，2020，17（2）：171-176.

［15］  PENG J，ZHANG P，ZHENG H，et al.Dexmedetomidine reduces hippocampal microglia inflammatory response induced by surgical injury through inhibiting NLRP3［J］.Chinese Journal of Trauma，2019，22（3）：161-165.

［16］  HA SEN TA NA，NUO M，MENG Q T，et al.The pathway of let-7a-1/2-3p and HMGB1 mediated dexmedetomidine inhibiting microglia activation in spinal cord ischemia-reperfusion injury mice［J］.Journal of Molecular Neuroscience，2019，69（1）：106-114.

［17］  JIN X L，WANG L R，LI L L，et al.Protective effect of remote ischemic pre-conditioning on patients undergoing cardiac bypass valve replacement surgery：a randomized controlled trial［J］.Experimental and Therapeutic Medicine，2019，17（3）：2099-2106.

［18］  王茜，闵新文，李东峰，等.右美托咪定对体外循环下瓣膜置换术中心肌缺血再灌注损伤的影响［J］.心肺血管病杂志，2019，38（12）：1248-1252.

［19］  李晓芳，张红伟，樊腾，等.右美托咪定预处理对体外循环瓣膜置换患者脑氧代谢功能的影响［J］.新乡医学院学报，2019，36（5）：431-434.

［20］  潘彪，袁辉，肖文，等.七氟醚对CPB下心脏瓣膜置换术患者心脑保护作用及氧化应激反应的影响［J］.武警后勤学院学报（医学版），2020，29（3）：32-37.

［21］  XIE Y，JIANG W Q，ZHAO L H，et al.Effect of dexmedetomidine on perioperative inflammation and lung protection in elderly patients undergoing radical resection of lung cancer［J］.International Journal of Clinical and Experimental Pathology，2020，13（10）：2544-2553.

［22］  祝建新，贾珍，赵世军，等.分析右美托咪定对体外循环下心肌缺血再灌注损伤的影响［J］.重庆医学，2017，46（S3）：230-232.

（收稿日期：2022-04-01）

（本文编辑王丽）