白细胞亚型相关炎性生物标志物与冠心病关系的研究进展

刘全宝 马登峰 邱金 裴志强 苏鑫

摘要  动脉粥样硬化作为心血管疾病的重要病理基础，是一个慢性免疫炎症过程。白细胞亚型衍生的新型炎性生物标志物对于提高冠心病诊断准确性、进行疾病危险分层、提供预后信息、开发预防和治疗的新策略至关重要。本研究主要对与中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等主要白细胞亚型相关的新型炎性生物标志物（如中性粒细胞与淋巴细胞比值、单核细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值）与冠心病关系的研究进展进行综述。

关键词  冠心病；冠状动脉粥样硬化；生物标志物；中性粒细胞；单核细胞；淋巴细胞；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.018

作者单位  1.山西医科大学（太原 030001）；2.山西医科大学第九临床医学院（太原 030000）

通讯作者  马登峰，E-mail：mdfdoctor@163.com

引用信息  刘全宝，马登峰，邱金，等.白细胞亚型相关炎性生物标志物与冠心病关系的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：306-312.

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是威胁人类健康的最严重疾病之一。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）作为心血管疾病的主要病理基础，是一个慢性免疫炎症过程。氧化的低密度脂蛋白胆固醇（ox-LDL）及血管内皮损伤引起的低度炎症反应，触发先天性和适应性免疫应答在多种细胞因子的调控下参与AS的发生和发展。中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞等白细胞亚型炎性细胞在AS过程中发挥了关键的作用［1］。从常规血液检查中获得的白细胞亚型相关的新型炎性生物标志物因其廉价易得的优点，近些年来在冠心病（coronary artery disease，CAD）的诊断、危险分层、预后及制定预防和治疗策略等方面得到了广泛的研究。本研究对与几种主要白细胞亚型相关的新型炎性生物标志物［如中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）］与冠心病关系的研究进展进行了综述。

1  中性粒细胞相关生物标志物

中性粒细胞是免疫系统中最活跃和最重要的白细胞之一，是急性炎症反应的第一道防线和固有免疫应答的关键细胞因子，具有较强的趋化和吞噬作用。在AS不同阶段均发挥着重要作用。

1.1  中性粒细胞在AS中的作用

在AS的初始阶段，活化血小板产生的趋化因子，如CC-趋化因子配体5（CC-chemokine ligand 5，CCL5），促进中性粒细胞的激活和募集。在动脉管腔内，活化的中性粒细胞分泌颗粒蛋白，包括抗菌肽、组织蛋白酶G和α-防御素，促进单核细胞聚集。同时也分泌活性氧（reactive oxygen species，ROS）和蛋白酶，导致内皮细胞层的失调和激活以及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的分解使免疫细胞的黏附和迁移增加，并使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）从动脉的管腔内迁移到基底部。在AS的发展过程中，中性粒细胞分泌的颗粒蛋白也刺激巨噬细胞活化并促进泡沫细胞的形成［2］。近年来，中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）在AS发展中的作用日益受到人们的关注。在AS的模型小鼠中，NETs刺激NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体来激活巨噬细胞产生促AS的细胞因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18［3］。此外，中性粒细胞分泌的髓过氧化物酶介导LDL-C的氧化也加速了泡沫细胞的形成［4］。在AS的晚期，活化的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）通过分泌CC-趋化因子配体7（CC-chemokine ligand 7，CCL7）刺激中性粒细胞释放含有细胞毒性的组蛋白H4的NETs诱导VSMCs细胞质膜穿孔，导致细胞死亡［5］。另一方面，中性粒细胞产生的基质金属蛋白酶降解ECM并诱导VSMCs的死亡而导致纤维帽变薄，形成不稳定的斑块。此外，中性粒细胞也刺激内皮细胞应激和凋亡，导致斑块侵蚀。这一过程由内皮细胞的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2和NETs进行调节［6-7］。

1.2  NLR与冠心病的相关性

NLR是均衡先天性和适应性免疫应答的最佳表达。如今，NLR已广泛应用于医学领域。一些研究显示NLR对冠心病的诊断、危险分层及对预后的评估有一定的价值［8-10］。有研究报道，NLR是急性冠脉综合征（ACS）的独立预测指标，可以作为诊断ACS的辅助生物标志物［8］。Tahto等［11］研究发现，ACS病人的NLR值与超敏肌钙蛋白I（hs-TnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C反应蛋白（CRP）、白细胞和中性粒细胞计数呈正相关，与淋巴细胞计数呈负相关，这提示NLR在评价ACS心肌病变程度和炎症强度方面具有重要意义。急性心肌梗死（AMI）病人的平均NLR值也显著高于不稳定型心绞痛病人，由此认为NLR在鉴别ACS临床类型中也存在重要价值。先前已经有研究证实，NLR与冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）评估的冠心病的解剖学病变严重程度存在强烈的相关性，例如，Kaya等［12］研究表明，NLR是严重AS的独立预测因子，可能有助于冠心病病人的风险分层。一项纳入17项观察性研究、涉及7 017例冠心病病人的荟萃分析也显示，高NLR与冠心病病变严重程度相关［13］。此外，血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）≤0.80病人的NLR水平也明显增高，并且NLR是通过FFR评估的稳定型冠心病（stable coronary heart disease，SCAD）病人冠状动脉功能学显著狭窄的独立预测因子［14］。冠心病的自然病程通常始于AS，逐渐进展为慢性冠脉综合征（CCS）、ACS，最终发展为心力衰竭。NLR对冠心病进展的各个阶段均有预测价值。首先，在AS阶段，NLR升高的病人更有可能出现易损斑块和更高的炎症状态［15］，易损斑块可进展为斑块破裂和血栓形成，具有很强的诱发ACS的潜能［16-17］。在CCS中，NLR升高对长期主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACEs）有预测价值。Wada等［18］研究对2 070例接受选择性经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的冠心病病人中位随访7.4年后发现NLR值升高是选择性PCI治疗后长期MACEs的独立预测因子，评估术前的NLR值对SCAD病人的风险分层有价值。这一结论在超敏C反应蛋白（hs-CRP）低的SCAD病人中同样适用［19］。在ACS病人中，PCI术后NLR水平增高与大面积心肌梗死以及病人的不良临床结局相关［20］。而导致ACS病人梗死面积扩大和长期不良结局的原因可能有溶栓失败、心肌再灌注受损及支架内再狭窄。因此，这些原因与NLR水平升高也有关系［21-23］。此外，高NLR的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人在住院期间发生心肌梗死后机械并发症的风险也会增加，因此，这类病人在PCI术后需要更强化的治疗［10］。AMI后，炎症在心室重塑的发展中起着关键的作用［24］，有研究认为NLR升高与心室重塑有关［25］，而长期的心室重塑会增加病人发生心力衰竭的风险。最后，在心力衰竭病人中，NLR水平升高也是心力衰竭病人病情严重程度及不良预后的有效辅助指标［26］。NLR升高与心力衰竭病人的不良预后相关可能有以下两方面原因：首先，中性粒细胞释放的促炎细胞因子增加可直接损害心肌功能［27］；其次，NLR升高也可能反映交感神经张力增加，这是导致心力衰竭的关键病理生理机制之一［28］。

2  单核细胞相关生物标志物

单核细胞是由骨髓中的造血干细胞产生的寿命较短、体积最大的血细胞，成熟的单核细胞被释放入血液循环，一方面产生炎性细胞因子促进炎症的发展，另一方面可进一步分化为巨噬细胞和树突状细胞参与免疫应答。在人体中，依据细胞表面CD14和CD16的表达，将单核细胞分为经典型单核细胞（CD14＋＋CD16－）、中间型单核细胞（CD14＋CD16＋）和非经典型单核细胞（CD14＋CD16＋＋）3个亚型；在小鼠模型中，根据淋巴细胞表面抗原6复合体（lymphocyte antigen six complex，Ly6C）的表达，单核细胞可为Ly6Chi单核细胞（CCR2＋CX3CR1－Ly6Chi）和Ly6Clo单核细胞（CCR2－CX3CR1＋Ly6Clo）2个亚型，其中Ly6Chi单核细胞相当于人类经典型单核细胞（CD14＋＋CD16－）和中间型单核细胞（CD14＋CD16＋）；而Ly6Clo单核细胞与人类非经典型单核细胞（CD14＋CD16＋＋）相对应［29］。

2.1  单核细胞在AS中的作用

单核细胞也是AS斑块中含量最丰富的白细胞。在AS发展的慢性炎症过程中，单核细胞及其来源的巨噬细胞的募集和活化占主导地位。在AS的早期阶段，高血压、高血糖、吸烟、ox-LDL等因素驱使血管内皮细胞发生激活，并触发内皮细胞上血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等黏附分子和选择素的上调，进而导致Ly6Chi单核细胞与内皮细胞发生黏附，并进一步向内皮下迁移，而Ly6Clo单核细胞则活跃地沿脉管系统“巡逻”［30］，并且“巡逻”的Ly6Clo单核细胞对内皮细胞的维护很重要［31］。穿过内皮屏障的Ly6Chi单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）的调节下分化为巨噬细胞。一方面，巨噬细胞通过释放ROS、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-12p70（interleukin 12p70，IL-12p70）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、 调节活化正常T细胞表达和分泌因子（RANTES）等多种促炎细胞因子维持慢性炎症反应；另一方面，巨噬细胞表达清道夫受体摄取ox-LDL成为泡沫细胞，形成脂肪条纹，继而发展为成熟的纤维斑块。除此之外，ox-LDL激活巨噬细胞表面的TLR信号通路还会导致斑块炎症加重。最终，斑块稳定性的改变造成了引起ACS的斑块破裂和冠状动脉血栓的形成［2，32］。

2.2  MLR与冠心病的相关性

MLR是将两种炎性细胞联合的一种新型炎性生物标志物。已经有研究显示，MLR与AS斑块稳定性及冠心病的发生、发展和预后相关。AS斑块的形成是一个复杂的过程，涉及内膜炎症、纤维化、钙化和血管生成。单核细胞和淋巴细胞是这一过程中的关键细胞。首先，MLR在识别AS斑块稳定性方面存在价值。Fan等［33］研究发现MLR水平升高是稳定型心绞痛病人发生薄纤维帽粥样硬化斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）的独立危险因素。此外，MLR与虚拟组织学-血管内超声（virtual histology-intravascular ultrasound，VH-IVUS）评估的靶病变中斑块坏死核心的数量呈正相关。相比于IVUS，光学相干断层扫描（OCT）具有更高的分辨率（10 μm），可以准确地识别AS斑块的特征，并观察冠状动脉的微结构，如斑块的纤维帽、脂质核和血管内血栓。Zhang等［34］对72例接受OCT检查的ACS病人进行回顾性观察发现，在高MLR水平的ACS病人中，非罪犯斑块表现出更脆弱的特征，其特征是纤维帽更薄、最大脂质弧更大、斑块长度更长。同时，高MLR水平的ACS病人发生斑块破裂及TCFA的概率均增高。除了与AS斑块稳定性相关外，MLR也与冠心病的发病有关。Ji等［35］认为MLR是冠心病存在的独立危险因素，也是病变严重程度的独立预测因子。在临床上也观察到无症状的亚临床冠心病病人发生急性心血管不良事件。Si等［36］研究发现MLR也是亚临床冠心病的独立危险因素。因此，在病人出现缺血症状之前使用这些非侵入性临床标志物预测亚临床冠心病的患病率可以提高对无症状冠心病病人的诊断和预防，减少不良冠心病并发症的发生。除了糖尿病和高血压等传统的危险因素外，心理压力和抑郁越来越被认为是冠心病发病的主要危险因素［37］，有研究指出，在SCAD病人中，MLR升高可能与病人的抑郁症状、神经内分泌-交感神经活性增加以及IL-6、CRP等炎性细胞因子存在相关性［38］。这些细胞因子作为心理神经免疫炎症（psychoneuroendocrino-immuno-inflammatory，PNI）系统的关键细胞因子，在AS形成早期发挥着重要的作用。因此，MLR可作为PNI的相关标志物用于SCAD病人的常规临床监测。早期识别冠心病病人病变的严重程度，不仅可以优化治疗策略，降低医疗成本，而且对于改善病人的远期预后，提高病人生活质量至关重要。Syntax评分是一项结合病人临床和解剖风险的评估工具，用于冠心病病人的危险分层并指导血运重建，与病人长期MACEs独立相关39］。Ji等［35］研究发现MLR水平与冠心病病人的Syntax评分呈正相关，这反映了MLR相对较高的病人冠状动脉狭窄可能更严重，并且相比于NLR，MLR对反映冠心病病变的严重程度具有更好的性能［40-41］。对接受PCI治疗的冠心病病人的长期随访发现MLR水平的增加也与病人的全因死亡率、心源性死亡率和MACEs显著相关，这表明MLR也可以作为反映冠心病病人预后的指标［42］。此外，MLR增加与心脏重症监护室病人的住院死亡率也独立相关，这为MLR在重症冠心病病人中的应用提供了依据［43］。

3  淋巴细胞相关生物标志物

淋巴细胞是由淋巴器官产生的体积最小的白细胞，是免疫反应的核心，其主要包括4种类型：T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK淋巴细胞及K淋巴细胞。与巨噬细胞相似，特别是T淋巴细胞和B淋巴细胞也参与AS的适应性免疫应答。

3.1  T淋巴细胞在AS中的作用

T淋巴细胞按其免疫作用分为CD4＋的辅助性T细胞（helper T cell，Th）、CD8＋的细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）等。在小鼠和人类AS斑块中，大多数T细胞是表达αβT细胞受体的CD4＋Th细胞。CD8＋T细胞也存在于人类AS斑块中［42］，但在小鼠病变中数量较少［44］。CD4＋Th细胞的主要特征亚群有：Th1、Th2及Th17亚群。其中Th1亚群在AS斑块中最为突出，它通过表达T-box转录因子21（T-box transcription factor 21，TBX21）和趋化因子受体，如CXC-趋化因子受体3（CXC-chemokine receptor 3，CXCR3）、CC-趋化因子受体5（CC-chemokine receptor 5，CCR5）等途径募集到斑块中，并通过分泌干扰素γ（interferon γ，IFN-γ）抑制血管平滑肌细胞增殖，影响巨噬细胞极化，调节冠心病危险因素，从而直接降低斑块的稳定性。此外，Th1细胞还可表达IL-2、IL-3、TNF-α和淋巴毒素等其他促炎因子而加重炎症反应［45］。在小鼠AS斑块中，相当比例的T细胞表达Th2细胞相关细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13［46］。然而，Th2细胞途径在AS发展中的作用仍存在争议，这与AS病变的阶段、部位、Th2分泌因子的类型及实验模型有关［47］。同样，Th17细胞在AS中的作用也尚不清楚，它主要分泌IL-17，在不同的炎症环境中发挥不同的作用。一方面，在免疫、内皮和基质细胞中，IL-17诱导促炎细胞因子IL-6、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和趋化因子的分泌，从而促进AS的发展；另一方面，IL-6和转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）诱导Th17细胞同时产生IL-17和IL-10，而IL-10具有抗AS的作用［45］。

CD8＋CTL细胞同时具有致AS和抗AS的双重作用。一方面，CD8＋T细胞通过表达颗粒酶B、穿孔素和TNF-α诱导巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞凋亡，通过表达INF-γ等促炎细胞因子上调主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）促进斑块炎症的进展，进而导致斑块坏死核心的扩张及不稳定斑块的形成［48］。另一方面，CD8＋ T细胞通过Fas-FasL的途径限制巨噬细胞含量和CD4＋ T细胞反应，在AS晚期病变中发挥局部保护作用［49］。

在特定抗原和细胞因子的刺激下，原始CD4＋T细胞还可以分化为Treg亚群，这些CD4＋Treg细胞占外周血CD4＋T细胞的5%～10%。不同于Th1亚型，Treg细胞通过分泌抗炎细胞因子如IL-10、TGF-β来发挥抗AS的作用［50］。有研究显示，在AS的消退过程中，Treg细胞在斑块中含量丰富，并促进晚期AS斑块的收缩和斑块炎症的消退［51］。

3.2  B淋巴细胞在AS中的作用

B淋巴细胞在AS中的作用具有亚群特异性，特别是B1和B2细胞亚群。B1细胞以非依赖T细胞的形式分泌抗AS的IgM抗体，其与ox-LDL表面上的氧化特异性表位结合，阻滞巨噬细胞摄取脂质和产生炎性细胞因子，从而减少泡沫细胞形成并限制炎症反应。B2细胞通过产生致AS的免疫球蛋白IgG激活T细胞和诱导炎性细胞因子的产生来促进AS的发展［52］。因此，通过减少B2细胞同时保留或增加B1细胞可以为预防AS提供理想的治疗策略。在低密度脂蛋白受体基因敲除（LDLR－/－）小鼠模型中通过激活B和T淋巴细胞衰减因子（B- and T-lymphocyte attenuator，BTLA）通路，可以减少滤泡性B2细胞并增加B1细胞的含量，诱导CD4＋T细胞向Treg的方向分化，增加病变的胶原含量，从而预防AS的发展［53］。另外，无论是B1细胞还是B2细胞均可产生调节性B细胞（regulatory B cells，Breg），其通过产生抗炎细胞因子IL-10抑制Th细胞和巨噬细胞的抗原提呈及促炎细胞因子的表达，从而抑制血管炎症，产生抗AS的作用［52］。

3.3  PLR与冠心病的相关性

基于血小板和淋巴细胞计数的PLR是反映全身炎症的有效指标［54］。作为一种简单、经济有效的血液炎性生物标志物，其在冠心病的风险评估方面受到了广泛的关注。已有研究显示PLR与冠心病病人冠状动脉病变严重程度、危险分层、侧支循环（coronary collateral circulation，CCC）、冠状动脉慢血流（slow coronary flow，SCF）及病人的预后均存在相关性。Li等［55］研究根据Gensini评分将AMI病人纳入不同严重程度组，发现Gensini评分较高的病人比评分低的病人有更高的PLR，并且高PLR的AMI病人发生院内MACEs的概率也显著增高，从而证明PLR可以作为评估高危AMI和Gensini评分评估的冠心病严重程度的独立预测指标。一项专注于非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）病人的研究也显示PLR与NSTE-ACS病人发生院内MACEs显著相关，并且PLR联合全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）风险评分对院内MACEs的预测价值显著提高［56］。通过心肺运动试验（CPET）评估的心脏功能能力（functional capacity，FC）是一种新的、独立的冠心病病人预后标志物。Drugescu等［57］研究发现，通过CEPT评估的心脏功能能力受损的SCAD病人和近期行选择性PCI的病人的PLR显著高于心脏功能能力保留的病人，因此，认为PLR可以预测SCAD和近期行选择性PCI治疗病人的心脏功能能力，并有助于优先考虑高危病人进行心脏康复治疗。CCC是冠心病中缺血心肌区域血液供应的替代来源。ACS病人良好CCC的建立与良好的心肌灌注、心室功能的改善和病人长期MACEs发生率降低有关。Akdag等［58］研究发现，CCC不良（Rentrop血流分级为0级、1级）的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人表现出更高的PLR，表明高PLR是NSTEMI病人不良CCC的重要预测因子。大约1%的SCAD病人在行CAG检查时出现冠状动脉血流缓慢的情况，已经证实SCF与氧化应激和内皮功能障碍密切相关，此外，SCF还可能与炎症反应有关。Akboga等［59］研究发现，CAG前PLR水平升高与SCF的存在有着显著且独立的相关性。早期通过PLR预测CSF，有利于避免因CSF导致的恶性心血管事件的发生。此外，PLR还和冠心病病人的预后相关。对择期PCI治疗的SCAD病人的5年随访发现，术前PLR水平增高和5年的MACEs增加有关［60］。Li等［61］研究也发现，PLR与ACS病人PCI术后1年的MACEs独立相关，但其对ACS病人的预后预测价值有限，将PLR与其他风险分层指标结合可能提高其预后价值。AMI后心肌缺血和损伤引起强烈的炎症反应导致血液高凝会诱发左心室血栓形成（left ventricular thrombosis，LVT），进一步增加脑栓塞等血栓性事件的发生。在一项回顾性队列研究中，AMI后未接受PCI治疗且并发LVT的病人PLR增高是LVT溶解较少的独立预测指标［62］，这可能是因为在未行PCI治疗的病人中，更严重的心肌缺血诱发了较严重的全身炎症反应。脑卒中是冠状动脉旁路移植术（CABG）后出现的一种罕见但极为严重的并发症，术前PLR增高同时也对CABG术后发生脑卒中具有预测价值［63］。

4  小  结

AS是由多种免疫炎性细胞参与的一种复杂的慢性免疫炎症过程。从血液学检查中获得的白细胞亚型相关炎性生物标志物因其简单易得且经济有效的优点被广泛应用于临床。因此，通过探索更多的免疫炎性细胞相关生物标志物有望提高对冠心病的诊断准确性、指导疾病危险分层、提供预后信息并开发出预防和治疗的新策略。

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（收稿日期：2022-10-24）

（本文编辑王丽）