ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB与急性心肌梗死病人CABG术后主要心血管不良事件的相关性

郝俊文，夏斌，席镇，牛兆倬，生伟，孙忠东

摘要 目的：回顾调查分析载脂蛋白（Apo）B、ApoA1、ApoA1/ApoB与急性心肌梗死（AMI）病人冠状动脉搭桥术（CABG）后主要心血管不良事件（MACE）的关系。方法：连续选取2015年1月—2020年1月因急性心肌梗死就诊于潍坊市人民医院与青岛市市立医院，并在AMI确诊30 d内行CABG的病人，从心绞痛发作、脑卒中、再发性心肌梗死、靶血管血运再重建、心因性死亡5种结局分别分析其与ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB的相关性。结果：出现MACE组LDL-C、ApoB、糖尿病史高于未出现MACE组，ApoA1、ApoA1/ApoB低于未出现MACE组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。脑卒中组、靶血管血运再重建组和心因性死亡组ApoB水平高于未出现MACE组（P＜0.05），其中脑卒中组和靶血管血运再重建组的ApoB水平差异较大（P＜0.05）。脑卒中组和心因性死亡组的ApoA1水平低于未出现MACE组（P＜0.05）。脑卒中组、靶血管血运再重建组和心因性死亡组ApoA1/ApoB比值低于未出现MACE组（P＜0.05）。Logistic回归分析结果显示，ApoB、ApoA1/ApoB是心绞痛发作的独立影响因素，ApoA1/ApoB是再发性心肌梗死的独立影响因素，ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB是心因性死亡的独立影响因素（P＜0.05）。结论：ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB可作为独立于传统血脂指标的心因性死亡、再发性心肌梗死的预测指标，可作为AMI病人术后MACE的风险控制指标。

关键词急性心肌梗死；主要心血管不良事件；载脂蛋白B；载脂蛋白A1；冠状动脉搭桥术

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.021

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心外科的常见疾病，其发病率随冠心病病人的增多逐年升高［1］。AMI主要是因为冠状动脉粥样斑块破裂或糜烂，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痉挛及远端血管栓塞所导致的一组临床症状［1］。随着治疗手段的不断发展，积极的血脂调控能显著改善AMI病人的预后［2］。低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）为动脉粥样硬化发展的独立危险因素，各国血脂调控指南均建议使用降脂药物使LDL-C处于较低水平，从而降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生率，但有研究显示，LDL-C达到目标水平的人群仍存在较高的MACE发生风险［3］。载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）在结合和转运脂蛋白、调解脂蛋白代谢酶活性、参与脂蛋白代谢受体的识别等过程中发挥重要作用，载脂蛋白的基因多态性非常丰富，是当前的研究热点，其中，与冠状动脉粥样硬化过程关系最为密切的是ApoB100（apolipoprotein B100，ApoB100，即ApoB）、载脂蛋白A1（ApoA1），2019欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南推荐将ApoB作为新的MACE风险预测指标［4］。本研究回顾性分析AMI行冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass graft，CABG）病人的基本资料，分析ApoB及相关血脂指标预测AMI病人术后发生MACE的价值，为心脏外科的临床治疗提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2015年1月—2020年1月因AMI就诊于潍坊市人民医院与青岛市市立医院并行CABG的病人853例作为研究对象，通过多途径回访，最终有效回访病人469例。根据术后是否出现MACE（包括心绞痛发作、脑卒中、再发性心肌梗死、靶血管血运再重建及心因性死亡）分为出现MACE组（144例）和未出现MACE组（325例），其中，将出现MACE组按后果分为心绞痛发作组（46例）、脑卒中组（21例）、再发性心肌梗死组（31例）、靶血管血运再重建组（35例）、心因性死亡组（11例）5个亚组。本研究经潍坊市人民医院伦理委员会审核批准。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［5］的诊断标准、心绞痛发作至入院治疗时间＜24 h、无法进行经皮冠状动脉介入术（PCI）治疗或治疗失败，具备CABG手术指征、随访资料完整。排除标准：回访失联者，接受瓣膜手术或其他手术者，肝肾功能不全或尿毒症病人，合并心肌病者，院内死亡。

1.3方法

收集研究对象的基线资料，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、血脂结果、手术方式（是否心脏停搏搭桥）。采集两组病人入院第2天静脉血5 mL，4 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，离心上清液置于深低温保存。采用罗氏全自动生化分析仪测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、血糖、ApoA1、ApoB、ApoA1/ApoB。血脂分析及血糖均为入院后第2天清晨采血测得。平均随访5.1年，分析不同指标与术后出现MACE的相关性。

1.4统计学处理

采用SPSS 23软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析及t检验；不符合正态分布的定量资料以中位数或四分位数［M（Q1，Q3）］表示，采用非参数Wilcoxon秩和检验。定性资料以例数或百分比（%）表示，采用χ2检验。采用Logistic回归分析独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1出现MACE组与未出现MACE组一般资料比较

出现MACE组LDL-C、ApoB、糖尿病史高于未出现MACE组，ApoA1、ApoA1/ApoB低于未出现MACE组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

2.2出现MACE组各亚组与未出现MACE组临床资料比较

脑卒中组、靶血管血运再重建组和心因性死亡组ApoB水平高于未出现MACE组（P＜0.05），其中脑卒中组和靶血管血运再重建组的ApoB水平差异较大（P＜0.05）。脑卒中组和心因性死亡组的ApoA1水平低于未出现MACE组（P＜0.05）。脑卒中组、靶血管血运再重建组和心因性死亡组ApoA1/ApoB比值低于未出现MACE组（P＜0.05）。在总体上，不同亚组之间的脂质代谢指标存在显著的差异。详见表2。

2.3Logistic回归分析

校正糖尿病史、吸烟史、饮酒史等危险因素后，分析ApoB、ApoA1、ApoA1/ApoB、LDL-C、HDL-C与MACE的关系，结果显示，ApoB和ApoA1/ApoB是心绞痛发作的独立影响因素，HDL-C为保护因素；ApoA1/ApoB是再发性心肌梗死的独立影响因素；ApoB、ApoA1及ApoA1/ApoB是心因性死亡的独立影响因素。详见表3。

3讨论

LDL-C是动脉粥样硬化的主要脂类危险因素，是造成冠状动脉粥样硬化斑块形成的主要脂类物质，脂质水平与AMI的发生率和死亡率呈正相关［6］，降低LDL-C是目前国内外指南的核心策略，但有研究发现［7］，LDL-C达标的AMI病人再次出现MACE的风险仍然很高，探究其他血脂指标对MACE风险的预测作用是目前国内外学者共同的课题。

ApoA是一种含有242个氨基酸的蛋白质，是家族性胆固醇酰基转移酶（LCAT）的激活剂，并在反向胆固醇运输途径中作为细胞膜游离胆固醇（FC）的受体［8］。ApoA1通过与细胞表面转运蛋白abca相互作用，介导细胞FC和磷脂（PL）形成新生高密度脂蛋白颗粒；另一方面，ApoA1是HDL-C的主要载脂蛋白，作为高密度脂蛋白（HDL）的主要成分，ApoA1可在各种不同的脂蛋白之间互相转化。并能在适宜环境下脱离HDL表面而溶于水，同时ApoA1能够进入血管壁内皮细胞下，使额外胆固醇加速流出，因此ApoA1有助于加快胆固醇的代谢，维持人体正常的血脂代谢，是人体保护血管的有利成分；ApoB是由4 536个氨基酸组成的糖蛋白，在肝脏中极低密度脂蛋白（VLDL）的组装中发挥重要作用［9］。在维持脂蛋白颗粒的结构完整性和控制其与低密度脂蛋白（LDL）的相互作用方面起着特殊的作用。ApoB在人体内可帮助从血浆中去除LDL颗粒，有研究证实，家族性ApoB缺陷病人表现出血浆LDL-C浓度增加，并且从这些病人血浆中分离出的LDL颗粒与培养的人类细胞上的LDL受体结合受损，而且在体内从血浆中清除延迟；ApoB是冠心病重要的危险因素，可对冠心病的发病风险进行预测［10-11］。并且对于血脂异常而言，ApoB可作为其次要治疗靶点［12］，可以对临床血脂异常的管理起到进一步促进的作用。

研究表明，HDL-C是动脉粥样硬化的保护因素，ApoA1是HDL-C的重要蛋白成分，通过抑制冠状动脉血管平滑肌细胞摄取LDL-C，促进胆固醇的逆转运，组织胆固醇在冠状动脉平滑肌细胞的堆积抑制了动脉斑块形成［13］。ApoA1/ApoB反映了血液中对抗和促进冠状动脉粥样硬化的因素，ApoA1/ApoB对冠状动脉粥样硬化的预测价值比传统血脂指标更高，且ApoA1/ApoB与冠状动脉粥样硬化程度密切相关，是冠心病的预测因素和独立危险因素［14-16］。研究表明，ApoA1/ApoB是AMI的最特异、敏感的血脂指标［17-18］。

在本研究中，MACE组LDL-C、ApoB、糖尿病史高于未出现MACE组，ApoA1、ApoA1/ApoB低于未出现MACE组，推测其可作为MACE发生的预测指标。在MACE组亚组间分析显示，ApoB增高更有可能增加CABG术后心绞痛发作、靶血管血运再重建、心因性死亡的发生率，且越高的ApoB与心因性死亡的关联越强，ApoA1降低也可增加致命性MACE的发生率，ApoA1/ApoB的降低与心因性死亡的联系密切，与血运再重建及心绞痛发作也密切相关，这与Liting等［19］的研究结果相似。在校正年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史后采用Logistic回归分析显示，LDL-C与MACE各亚组均无显著关联，这可能因为AMI病人多为冠心病基础疾病人群，其降脂治疗依从性较高，导致LDL-C在MACE组与未出现MACE组的预测价值上并无显著差异。ApoB是预测心因性死亡的最佳预测指标，其预测效能优于LDL-C与ApoA1/ApoB，经过校正各影响因素后，ApoA1仅与心因性死亡存在显著性关联，而ApoA1/ApoB是预测心绞痛发作的最佳预测指标，一项纳入98 722例病人的研究表明，排除了年龄、TC和TG等相关影响因素后，ApoB和ApoB/ApoA1与致命性MACE的增加密切相关，提示在极高危MACE群体中，ApoB与ApoB/ApoA1具有较高的预测价值［20］，这与本项研究结果相吻合。一项前瞻性研究显示，ApoB、ApoB/ApoA1对于MACE的预测价值不受其他因素的影响，其作用更优于单纯评价LDL-C，在很多LDL-C达标甚至低于靶目标时，ApoB可能会很高，这类病人出现MACE的风险更高［21］。

综上所述，ApoB及ApoB/ApoA1对于AMI后CABG术后MACE的发生率预测价值较高，尤其对于致命性MACE的预测能力高于其他指标，监测急性心肌梗死病人ApoB及ApoB/ApoA1有助于早期预测并干预MACE。ApoB与LDL-C具有显著相关性，在接受他汀类治疗的正常LDL-C病人群体中，ApoB具有更高的预测价值，可以改善AMI早期外科治疗病人的预后。本研究尚存在不足，1）几乎所有病人都长期服用他汀类药物，所以在Logistic回归分析中可能一定程度上削弱了LDL-C的预测价值；2）本研究仅为回顾性分析了在院期间的检验指标，不能动态展示ApoB与MACE的发展与转归，尚需补充其他前瞻性研究进一步验证。

参考文献：

［1］GBD 2017 disease and Injury Incidence and prevalence collaborators.Global，regional，and national incidence，prevalence，and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories，1990-2017：a systematic analysis for the global burden of disease study 2017［J］.Lancet，2018，392（10159）：1789-1858.

［2］LI J，LI X，WANG Q，et al.ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011（the China PEACE-retrospective acute myocardial infarction study）：a retrospective analysis of hospital data［J］.The Lancet，2015，385（9966）：441-451.

［3］黄晖，严宁，王义勇，等.冠心病患者血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉病变SYNTAX积分的相关性研究［J］.中国全科医学，2017，20（10）：1208-1213.

［4］郭远林，陈纪林.2019年欧洲血脂异常管理指南对我国临床实践的启示［J］.中国循环杂志，2020，35（2）：105-107.

［5］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2010，38（8）：675-690.

［6］夏斌，刘天宇，孙忠东.载脂蛋白与急性心肌梗死的相关性研究进展［J］.医学综述，2021，27（17）：3394-3400.

［7］李远宁，黄爱群，钟晖，等.TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB联合检测在心脑血管疾病中的应用观察［J］.辽宁医学杂志，2019，33（1）：50-52.

［8］SAITO H，LUND-KATZ S，PHILLIPS M C.Contributions of domain structure and lipid interaction to the functionality of exchangeable human apolipoproteins［J］.Prog Lipid Res，2004，43（4）：350-380.

［9］SHELNESS G S，SELLERS J A.Very-low-density lipoprotein assembly and secretion［J］.Curr Opin Lipidol，2001，12（2）：151-157.

［10］GHARAVI N M，GARGALOVIC P S，CHANG I，et al.High-density lipoprotein modulates oxidized phospholipid signaling in human endothelial cells from proinflammatory to anti-inflammatory［J］.Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular Biology，2007，27（6）：1346-1353.

［11］SCHLITT A，BLANKENBERG S，BICKEL C，et al.Prognostic value of lipoproteins and their relation to inflammatory markers among patients with coronary artery disease［J］.International Journal of Cardiology，2005，102（3）：477.

［12］PACKARD C J.Apolipoproteins：the new prognostic indicator？［J］.European Heart Journal Supplements，2003，5（Suppl_D）：D9-D16.

［13］STAUN-RAM E，MILLER A.Cathepsins（S and B） and their inhibitor Cystatin C in immune cells：modulation by interferon-β and role played in cell migration［J］.Journal of Neuroimmunology，2011，232（1/2）：200-206.

［14］吴东垣，朱丹，朴星杰.载脂蛋白B/载脂蛋白AI比值与冠状动脉严重程度的相关性［J］.中国实用医药，2012，7（29）：58-59.

［15］陈斌.2型糖尿病合并冠心病患者apoB/apoAI比值与冠脉病变的相关性［J］.安徽医药，2016，20（1）：74-77.

［16］YASEEN R I，EL-LEBOUDY M H，EL-DEEB H M.The relation between ApoB/ApoA-1 ratio and the severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome［J］.The Egyptian Heart Journal，2021，73（1）：1-9.

［17］YUSUF S，HAWKEN S，OUNPUU S，et al.Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries（the INTERHEART study）：case-control study［J］.Lancet（London，England），2004，364（9438）：937-952.

［18］MCQUEEN M J，HAWKEN S，WANG X Y，et al.Lipids，lipoproteins，and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries（the INTERHEART study）：a case-control study［J］.Lancet，2008，372（9634）：224-233.

［19］LITING P，GUOPING L，ZHENYUE C.Apolipoprotein B/apolipoprotein A1 ratio and non-high-density lipoprotein cholesterol［J］.Herz，2015，40（1）：1-7.

［20］WALLDIUS G，JUNGNER I，HOLME I，et al.High apolipoprotein B，low apolipoprotein A-I，and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction（AMORIS study）：a prospective study［J］.The Lancet，2001，358（9298）：2026-2033.

［21］KOHLI-LYNCH C N，THANASSOULIS G，MORAN A E，et al.The clinical utility of apoB versus LDL-C/non-HDL-C［J］.Clinica Chimica Acta，2020，508：103-108.

（收稿日期：2021-11-04）

（本文编辑邹丽）