黄芪桂枝五物汤对急性心肌梗死病人心室重塑及血清miR-21、miR-126水平的影响

田苗艳，徐丹，宋炜，刘学峁

摘要 目的：探讨黄芪桂枝五物汤对急性心肌梗死病人心室重塑及血清miR-21、miR-126水平的影响。方法：选取2021年2月—2022年7月于青岛大学医学院附属青岛市中心医院就诊的116例急性心肌梗死病人作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组58例。对照组采用常规治疗，观察组在常规治疗基础上加用黄芪桂枝五物汤辅助治疗，均治疗14 d后比较治疗效果。结果：观察组治疗后的心肌梗死溶栓分级优于对照组（P＜0.05）。治疗后，观察组的左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张期末容积（LVEDV）、心肌重量指数（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）、舒张末期室间隔厚度（IVST）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、内皮素-1（ET-1）、血清miR-21、miR-126改善情况优于对照组（P＜0.05）。观察组治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。随访6个月后，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.152，P＝0.697），但主要不良心血管事件发生率比较，差异有统计学意义（χ2＝4.833，P＝0.028）。结论：对急性心肌梗死病人实施黄芪桂枝五物汤辅助治疗，可降低心肌缺血及再灌注损伤，改善冠状动脉灌注和心功能，下调血清miR-21、miR-126水平。

关键词急性心肌梗死；黄芪桂枝五物汤；心室重塑；心功能

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.020

急性心肌梗死（AMI）可因冠状动脉粥样斑块破裂导致冠状动脉管腔受阻，血小板聚集于破裂斑块表面，从而使心肌发生严重缺血，形成血栓，表现为气促、胸闷、乏力、剧烈胸骨后疼痛，严重时可并发心力衰竭、心律失常、休克，严重危及生命安全［1］。目前，治疗AMI的主要治疗方式为经皮冠状动脉介入治疗（PCI），能够缓解因缺血导致的心肌坏死及损伤，快速恢复心肌血液灌注，但研究发现心肌缺血后再灌注本身便会引起心肌坏死或损伤，甚至扩大梗死面积、出现无复流，严重损害心肌组织，因此需重视介入术后的相关治疗［2］。中医认为，介入治疗后引起的再灌注损伤属于本虚标实之证［3］。AMI本身便因痰阻、寒凝、气滞、血瘀等瘀毒之邪堵塞于心脉，久而成痹，加之介入治疗会损伤正气，故应尽快给予温经通痹、泄毒化痰、益气活血、补气固本之法［4］。黄芪桂枝五物汤是中医补气生血名方，具有活血化瘀、温阳益气、利水化饮等功效，能够改善梗死后心功能，降低心肌耗氧量，缓解心肌缺血症状，更好地保护心肌，对AMI病人预后有益［5］。本研究探讨黄芪桂枝五物汤对AMI病人血清miR-21、miR-126水平及心室重塑的影响。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2021年2月—2022年7月于青岛大学医学院附属青岛市中心医院就诊的116例AMI病人作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组58例。观察组，男30例，女28例；年龄（56.65±8.95）岁；病程（5.83±2.16）h；梗死部位：后壁9例，下壁18例，前壁31例。对照组，男32例，女26例；年龄（56.31±8.87）岁；病程（5.54±2.23）h；梗死部位：高侧壁8例，下壁17例，前壁33例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经过医院伦理委员会审批通过。

1.2诊断、纳入与排除标准

诊断标准：1）西医诊断，符合AMI西医诊断指南中的相关诊断标准［6］；且持续剧烈胸痛＞30 min；相邻≥2个导联心电图ST段抬高≥0.1 mV。2）中医诊断，符合AMI中医诊断相关标准［7］，主症为胸痛、胸闷不缓解；次症为乏力、头晕、自汗、喘促、心悸、无法平卧、气短、苔白腻、舌淡暗、脉无力。纳入标准：符合中西医诊断标准；年龄＞20岁；符合PCI介入适应证；签署书面知情同意书者。排除标准：合并严重心脏机械并发症者；合并血液系统、严重自身免疫性疾病者；合并肝肾功能衰竭者；有明确临床感染证据者；合并各种慢性炎症及创伤者；近期有手术史者。

1.3方法

两组均在PCI术后给予相应药物治疗。对照组采用常规西药治疗，即普伐他汀钠片，每日1次，每次20 mg，口服；硫酸氢氯吡格雷，每日1次，每次75 mg，口服。观察组在常规治疗基础上加用黄芪桂枝五物汤治疗，组方：当归15 g，川芎15 g，白芍15 g，黄芪30 g，炒白术12 g，桂枝12 g，丹参15 g，元胡15 g，人参9 g，黄连9 g，薤白9 g，丹参15 g，生姜6 g，三七6 g，瓜蒌9 g，大枣6 g，每日1剂，分早晚两次服用。两组均治疗14 d。

1.4观察指标

1）心肌梗死溶栓治疗（TIMI）分级：0级为血管完全堵塞，无灌注；1级为少量造影剂通过狭窄部位，渗透而无灌注；2级为＞3个心动周期远端血管可被充盈，部分灌注；3级为排空缓慢；4级为完全灌注，排空迅速。2）使用YZB/吉0052-2004SDD动态心电图检测左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张期末容积（LVEDV）；使用HP2500型号彩色多普勒心脏超声仪检测左室心肌重量指数（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）、舒张末期室间隔厚度（IVST）。3）使用迈瑞Mindray全自动生化分析仪检测可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、内皮素-1（ET-1）水平。4）采集4 mL肘静脉血，3 500 r/min离心15 min分离血清，收集上层液体，使用RNA提取试剂盒提取RNA，逆转录成cRNA，进行基因扩增，引物序列见表1，经历45个循环后曲线溶解，设置3个复孔，取平均值检测血清miR-21、miR-126水平。5）中医证候积分［8］：按照《症状分级量化表》判定病人当前胸痛、胸闷、气喘、心烦、心悸、神倦乏力、双下肢水肿、烦躁、出汗、尿少腹胀、畏寒肢冷、口唇青紫、颜面灰白等症状，每项按照0～3分标记，分值越高，症状越重。6）不良反应和主要不良心血管事件（MACE）。

1.5统计学处理

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差表示（x±s），两组多时点对比采用重复测量的方差分析，两两比较采用LSD-t检验。定性资料以例数或百分比（%）表示，采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组TIMI分级比较

治疗前，两组TIMI分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗后TIMI 分级优于对照组（P＜0.05）。详见表2。

2.2两组心功能比较

治疗前，两组心功能比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组LVEF、LVESD、LVEDD、LVEDV改善情况优于对照组（P＜0.05）。详见表3。

2.3两组心室重塑指标比较

治疗前，两组心室重塑指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组LVMI、IVST、LVPWT改善情况优于对照组（P＜0.05）。详见表4。

2.4两组心肌缺血再灌注指标比较

治疗前，两组心肌缺血再灌注指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组sICAM-1、ET-1改善情况优于对照组（P＜0.05）。详见表5。

2.5两组血清miR-21、miR-126水平比较

治疗前，两组血清miR-21、miR-126水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后，观察组血清miR-21、miR-126改善情况优于对照组（P＜0.05）。详见表6。

2.6两组中医证候积分比较

重复测量数据方差分析显示，中医证候积分以时间因素和分组的交互作用、时间因素均有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前中医证候积分差异无统计学意义（P＞0.05），而观察组治疗后各时间段中医证候积分更低（P＜0.05）。详见表7。

2.7两组不良反应和MACE发生率比较

两组病人均随访6个月，其中观察组在治疗期间出现低血压1例，面目潮红1例，胃肠道反应1例，不良反应发生率为5.17%（3/58）；在随访中，1例发生再梗阻，MACE发生率为1.72%（1/58）。对照组治疗期间出现面目潮红2例，恶心呕吐2例，不良反应发生率为6.90%（4/58）；在随访中出现心源性死亡1例，再梗阻5例，复发心绞痛1例，MACE发生率为12.07%（7/58）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.152，P＝0.697），但两组MACE发生率比较，差异有统计学意义（χ2＝4.833，P＝0.028）。

3讨论

AMI属于中医学“真心痛”范畴，以心前区剧烈疼痛为典型之证，伴随脉微欲绝、大汗淋漓、四肢厥冷、面色苍白病证［9］。中医古籍中有较多关于AMI的表达，其中《医碥·心痛》提及“真心痛，其证卒然大痛，咬牙噤口，气冷，汉出不休，面黑，手足青过节，冷如冰，旦发夕死，夕发旦死，不治”；《灵枢·厥病》：“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”；《难经·六十难》：“手足青者，痛在心，名真心痛”。上述文献综合了真心痛定义、部位、症状、预后，与“胸痹”病因病机相似，与寒邪侵袭、痰浊化生、过食肥甘、气滞血瘀、七情内伤、阳气不足、年老体衰有关，发病条件是标实，本虚是发病基础，严重者可因气血运行中断，心脉突然闭塞，危及生命，故需尽早治疗［10］。而在《灵枢·脉度》：“经脉为里，络之别者为孙，支而横着为络”；《灵枢·邪客》：“营气者，注之于脉，泌其津液，化以为血，内注五脏六腑”，以上文献重点强调络脉具有互渗津血、渗灌血气、贯通营卫之功［11］。因此，针对AMI发病机制，中医治法应以温经通痹、化痰泄毒、益气活血为主，致使痰浊得以温化、瘀血得以通畅、瘀毒得以疏泄，心脉气血通畅，疾病得除［12］。

黄芪桂枝五物汤包含多种药材，方中黄芪为君，具有益气固表、扶助心气、补气实卫、补气培元、益气之功。《本草便读》中提及“黄芪之补，使阳气和利，自然生津生血，善达表益卫”；当归性温、苦、辛、甘，具有润肠、止痛、活血、补血之功；桂枝性温、甘、辛，具有温经通痹、散风寒、开痹涩、通经络之功；配伍黄芪，可达到益气、通经、温阳；芍药微寒，性酸、苦，具有养血合营、缓中止痛、养血柔肝、通血痹。《名医别录》论白芍，“散恶血，通顺血脉，去水气，利膀胱”。与桂枝合用，可调营卫而和表里。元胡性温、苦、辛，具有理气止痛、活血散瘀之功；黄连性寒、苦，具有泻火解毒、清热燥湿之功；瓜蒌性寒、甘，具有润燥滑肠、宽胸散结、清热涤痰之功；白术性温、苦、甘，具有止汗、燥湿利水、健脾益气之功；人参性甘，具有生津止渴、补脾益肺、大补元气、安神益智之功；薤白性温、苦、辛，具有下气行滞、通阳散结之功；三七具有止痛、活血通络之功；大枣甘温，具有养血益气之功；生姜辛温，具有疏散风邪之功，综合全方，共奏温经通痹、化痰泄毒、益气活血、补益正气之功［13-15］。

心室重塑是AMI发病后一个进行性、慢性过程，主要是因心肌间质内基质金属蛋白酶突发增多，导致神经内分泌系统被激活，增加肌肉组织体积，增重心脏负荷，导致心室指标、心功能指标发生改变［16］。分析本研究结果，两组接受治疗后，心功能、心室重塑指标、心肌缺血再灌注指标均有所改善，说明病人经过相关药物治疗能够有效减轻心肌缺血再灌注损伤，改善心功能。两者比较，观察组LVMI、IVST、LVPWT、LVEF、LVESD、LVEDD、LVEDV、sICAM-1、ET-1及TIMI分级改善情况更优，中医证候积分更低，提示黄芪桂枝五物汤利用价值更高，不仅在症状改善方面具有一定优势，还可改善心功能，逆转心室重塑，对预后具有一定价值。分析原因，黄芪桂枝五物汤虽包含多种药材，其中黄芪、桂枝为主要用药，其中桂枝具有温阳通脉之功；黄芪为君药，可发挥健脾、行血、益气之功［17］。董扬等［18］在大鼠研究中发现，黄芪能够改善心室重塑，保护心功能。现代药理学研究证实，黄芪中包含黄芪多糖，能够改善冠状动脉血管内皮细胞功能，清除氧自由基，增强心肌收缩力；桂枝所含皂苷成分，能够增加病变区域血流灌注量，使冠状动脉有效扩张，减轻缺血区域再灌注损伤程度；诸药合用，可修复受损心肌细胞，促进侧支循环形成，减少心肌耗氧量，抑制重塑，从而缩小梗死面积，改善心室重塑和心功能［19］。同时，有研究表明，miRNA也参与了AMI发生、发展过程，可调控转录后水平基因表达，在不同疾病中存在不同表达谱，故近年来也被心血管疾病作为特异性判定标准［20］。本结果显示，观察组治疗后miR-21、miR-126改善情况优于对照组，进一步说明黄芪桂枝五物汤能够抑制冠状动脉血管平滑肌痉挛，修复凋亡内皮细胞，改善心功能，促使疾病恢复。从远期疗效分析，观察组随访后心脏不良事件更低，说明黄芪桂枝五物汤远期疗效也更为显著，可降低复发心绞痛、再梗阻率。

综上所述，黄芪桂枝五物汤具有安全、有效特点，用于AMI病人中，可保护血管内皮细胞，减少心血管事件发生。

参考文献：

［1］LI S B，SHENG J，ZHOU Q，et al.Chinese medicine in treatment of a patient with acute extensive anterior myocardial infarction complicated by shock after percutaneous coronary intervention［J］.Chinese Journal of Integrative Medicine，2019，25（5）：366-369.

［2］张玲，季晖，谷元奎.加味桂枝龙牡汤对心阳不振型急性心肌梗死后失眠病人血清食欲素A及N-末端脑钠肽前体表达的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（12）：2045-2047.

［3］张晖，沈妍丽.枳实薤白桂枝汤联合曲美他嗪片治疗急性心肌梗死病人的疗效观察［J］.中医药信息，2019，36（2）：60-64.

［4］潘治峰，苏长海，郭敏.替罗非班联合黄芪注射液对心肌梗死大鼠心肌复极时间、心肌细胞凋亡的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2021，19（21）：3679-3684.

［5］王云龙，鄢春喜，李伟明，等.黄芪桂枝五物汤联合替罗非班用于急性心肌梗死PCI术后患者效果观察［J］.现代中西医结合杂志，2020，29（7）：759-763.

［6］龚艳君，霍勇.急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2019）解读［J］.中国心血管病研究，2019，17（12）：1057-1061.

［7］张敏州，丁邦晗，林谦.急性心肌梗死中医临床诊疗指南［J］.中华中医药杂志，2021，36（7）：4119-4127.

［8］中国医师协会中西医结合医师分会，中国中西医结合学会心血管病专业委员会，中国中西医结合学会重症医学专业委员会，等.急性心肌梗死中西医结合诊疗指南［J］.中国中西医结合杂志，2018，38（3）：272-284.

［9］LAI X L，LIU H X，HU X，et al.Acute myocardial infarction in Chinese medicine hospitals in China from 2006 to 2013：an analysis of 2 311 patients from hospital data［J］.Chinese Journal of Integrative Medicine，2021，27（5）：323-329.

［10］黎忠于，胡飞娥，邓高峰，等.急性ST段抬高型心肌梗死中医证型的客观化研究［J］.中国中医急症，2021，30（9）：1635-1638.

［11］WANG L，SHI H，HUANG J L，et al.Linggui Zhugan Decoction（苓桂术甘汤）inhibits ventricular remodeling after acute myocardial infarction in mice by suppressing TGF-β1/Smad signaling pathway［J］.Chin J Integr Med，2020，26（5）：345-352.

［12］张华，郜俊清，李颖.急性ST段抬高型心肌梗死中医证型分布与生化指标的相关性研究［J］.中国中医急症，2022，31（1）：98-101.

［13］赵佩，邹青，李泽霖.黄芪甲甙对急性心肌梗死大鼠心室重塑和NOX/ROS/TNF-α信号通路的影响［J］.生物技术进展，2022，12（5）：778-785.

［14］马莉，李玉红，王保和，等.基于网络药理学探讨黄芪-丹参治疗心肌梗死的分子作用机制［J］.中国中医急症，2022，31（2）：193-197.

［15］王德民，雷宏飞.黄芪桂枝五物汤加味治疗对急性心肌梗死PCI术后病人血液流变学影响研究［J］.贵州医药，2019，43（12）：1891-1893.

［16］胡爱浩，俞荣明，汤海林.黄芪活血方联合针刺对急性心肌梗死后再灌注损伤的影响［J］.环球中医药，2020，13（12）：2163-2166.

［17］刘玉霞，白彩云.加味黄芪桂枝五物汤联合麝香保心丸治疗急性心肌梗死的临床效果评估［J］.检验医学与临床，2020，17（7）：946-949.

［18］董扬，张芬，李幸幸，等.黄芪多糖对急性心肌梗死大鼠心室重构及miRNA-21的影响［J］.海南医学院学报，2021，27（8）：572-578.

［19］何慧，郑卫东.黄芪桂枝五物汤加味治疗对急性心肌梗死PCI术后病人血液流变学及炎症因子的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2019，17（3）：396-399.

［20］OU Y，SUN S J，SHI H M，et al.Protective effects of salvianolate on myocardial injury or myocardial infarction after elective percutaneous coronary intervention in NSTE-ACS patients：a randomized placebo-controlled trial［J］.Chinese Journal of Integrative Medicine，2020，26（9）：656-662.

（收稿日期：2023-04-25）

（本文编辑邹丽）