肾虚型卵巢储备功能减退中医治疗进展❋

王 悦,武权生,张作良,黄灿灿,张小花,李 曼,窦艳猛,殷甜甜,岳 斌,李新月

(甘肃中医药大学,兰州 730000)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR)是指卵巢产生卵子的能力减弱,包括卵巢内存留卵泡的数量及质量下降[1]。DOR常见于育龄期女性,以雌激素过低的临床或生化表现、月经稀发、月经量少为特征。若未及时干预,则可能继发闭经、不孕,甚至卵巢早衰[2]。目前,激素补充治疗是主要的临床治疗方法,但激素治疗会增加患者心血管疾病及恶性肿瘤疾病的风险[3],且患者依从性不高。因此,中医药治疗DOR的方法日益受到重视。根据DOR的主要临床表现,可将其归纳在中医学“月经不调”“闭经”“不孕症”等范畴探讨。临床上可见DOR以肾虚证及其兼证为主,补肾为治疗DOR的基本方法[4]。本文将基于肾虚在DOR发生发展中的重要地位,对其中医证治研究进行综述。

1 肾虚型DOR的病因病机

1.1 先天因素

《素问·六节藏象论篇》曰“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也”。肾藏精,而精气充盛与女子生殖功能正常有密切关系。《素问·上古天真论篇》中提到“女子七岁,肾气盛,齿更发长,二七而天癸至,任脉通,太冲脉盛,月事以时下,固有子也。……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也”。这表明,肾气充沛才能维持女子月经和孕育机能,肾精虚损,先天禀赋不足会导致无法滋养天癸胎元,进而表现为肾虚型DOR中的月经稀发或不孕。研究发现,肾中所藏之精与遗传物质密切相关,如家族遗传史中脆性X综合征是DOR发病的危险因素[5]。此外,一些已知遗传基因如叉头转录因子2、生长分化因子9在小鼠中的实验证实了其与DOR有关[6]。因此,肾精虚损可能是DOR发生的重要原因。

1.2 情志因素

肾主封藏,肝主疏泄,肝气疏泄与肾气封藏相反相成,从而调节女子的月经来潮。《傅青主女科》中论“夫经水出诸肾经,而肝为肾之子,肝郁则肾亦郁矣,肾郁而气必不宣,前后之或断或续,正肾之或通、或闭耳”[7]。由于情志因素可以影响肝气疏泄功能,肝气疏泄失常,进而导致肾气开合失度。而冲任之脉皆汇聚于肝,肝气不畅,肝肾藏泻失调,影响肾-天癸-冲任-胞宫轴的平衡,形成肾虚型DOR[8]。研究显示,相比于正常人群,DOR患者对抗外界压力及排解不良情绪的能力较差,易发焦虑、抑郁[9]。

1.3 生活因素

研究显示,不健康的生活方式会对人体的精血和脏腑造成损伤,从而影响女性的生理机能,成为导致肾虚型DOR的危险因素。其中,长期睡眠质量下降、饮食物中缺乏脂类及蛋白质等是高危因素[10]。心主血,藏神,睡眠质量与心神息息相关。由于精血同源,肾精上承于心,心气下交于肾,因此长期睡眠质量下降则暗耗肾精,可能导致肾虚。当日常饮食中缺乏脂类及蛋白质,则更容易形成阳虚体质[10],若贪食寒凉食物则会造成肾阳不足,胞宫失于温煦,导致月经不调或闭经,发展为肾虚型DOR。

1.4 其他因素

女性生殖内分泌系统调节复杂且灵敏,易受环境、疾病及社会压力等多因素影响。研究证实,环境污染是肾脏损伤的重要因素,其中,自然环境中的二手烟、塑料制品的燃烧等产生的多环芳烃类会一定程度上降低抗缪勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平,使绝经期提前,增加卵巢早衰的风险[11],表现为肾虚的症状和体征。环境污染或疾病对人的生理影响和社会压力对人的心理影响,二者内外合邪侵犯人体,表现为肾虚型DOR的不同兼证。

2 肾虚型DOR的中医证候特点

肾虚型DOR主要表现为月经周期先后不定、经量稀少、带下量少、腰酸膝软、头晕耳鸣,多伴有性欲淡漠、婚久不孕等症状[12-13],以肾精亏虚、肾气虚、肾阴虚、肾阳虚为主要证候表现[14]。DOR的证候多样,常虚实夹杂,五脏六腑相互关联,一脏虚损易导致其他各脏功能失调。故肾虚型DOR不仅以肾虚单证为主要证候,临床表现还易兼夹其他病理因素及脏腑病变。根据相关文献报道,临床中肾虚型DOR兼夹的其他病理因素及脏腑病变以肝郁、血瘀、脾阳虚、肝阴虚最为多见[15-18]。各类型中医证候的特点详见表1。

表1 肾虚型卵巢功能减退及其兼证的中医证候特点

3 肾虚型DOR的理化指标

3.1 激素指标变化特征

3.1.1 AMH AMH是由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌产生,反映了窦卵泡的数量,并在卵泡的生长发育过程中具有重要作用[19]。在临床上,AMH值可用于初步判断女性的生育能力[20]。一项对脾肾阳虚型、肝肾阴虚型和血枯血瘀型DOR患者AMH值的比较研究发现,脾肾阳虚型患者的AMH值比肝肾阴虚型、血枯血瘀型更低[21]。肾为先天之本,脾为后天之源,卵泡的发育以先天之精的充盛为根本,以后天气血的充盈为基础。若先天之精不足,则会导致卵巢功能紊乱。

3.1.2 雌激素 雌二醇(estradiol,E2)与女性生殖系统的发育成熟密切相关,是评价DOR患者卵泡功能和质量的重要指标。E2缺乏时,患者会出现卵巢体积缩小、月经失调、血管舒缩等症状。研究表明,肝肾阴虚型DOR患者的E2水平相对于肾虚肝郁型、肾虚血瘀型、脾肾阳虚型及其他相关证型而言较低[22]。这一结果与肝肾阴虚型DOR患者的临床表现相符。

3.1.3 促性腺激素 卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)与黄体生成素(luteinizing hormone,LH)是由下丘脑调控,垂体分泌的重要激素,与女性卵泡的生长发育相关。研究表明,卵巢储备功能下降患者的FSH/LH水平高于正常人群[23]。刘海红等[24]发现,肾虚型DOR患者的FSH平均值较其他证型高,肝肾阴虚型DOR患者的FSH、LH值均明显高于肾虚肝郁型、脾肾阳虚型、肾虚血瘀型患者。

3.2 卵巢超声变化特征

彩色多普勒超声可以检测DOR患者的卵巢形态和血流情况,对DOR的临床分型也提供了依据。研究者对肝肾阴虚型和脾肾阳虚型DOR患者进行了比较,发现在卵巢形态方面,肝肾阴虚型和脾肾阳虚型DOR患者的卵巢直径、窦卵泡数明显降低;在子宫血流动力学方面,脾肾阳虚型患者双侧子宫动脉的收缩期峰值血流速度、舒张末期血流速度明显低于肝肾阴虚型,脾肾阳虚型患者的左侧子宫动脉搏动指数明显高于肝肾阴虚型;在卵巢动脉血流方面,脾肾阳虚型患者双侧卵巢动脉的收缩期峰值血流速度和舒张末期血流速度明显慢于肝肾阴虚型,而肝肾阴虚型的右侧卵巢动脉搏动指数较脾肾阳虚组更高[25]。

4 肾虚型DOR的中医治疗

4.1 药物治疗

4.1.1 补肾疏肝法 补肾疏肝法是治疗DOR肾虚肝郁证的常用方法,以补肾调冲、疏肝解郁为主要治则。高步婵等[26]学者的研究表明,当归芍药散与穴位埋线治疗相结合可以改善肾虚肝郁型DOR患者的临床症状和月经量,降低FSH/LH值,提高妊娠率。王悦竹等[27]运用补肾疏肝方治疗肾虚肝郁型DOR患者,结果显示补肾解郁方可以降低DOR患者的FSH/LH比值,可在一定程度上调节月经周期,提高卵巢功能。此外,肖潇等[28]在对DOR大鼠的实验研究中发现,益肾疏肝汤可以通过调节凋亡相关蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2 基因(B cell lymphoma/lewkmia-2,Bcl-2)及天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)-3的表达,从而抑制卵巢细胞凋亡,改善肾虚肝郁型DOR大鼠病理状态,提高AMH水平。

4.1.2 补肾化瘀法 临床中常用补肾化瘀法治疗DOR肾虚血瘀证,以补肾活血化瘀为主要治则。李晓等[29]发现,采用调经种玉丸治疗肾虚血瘀型DOR患者,可以改善患者性激素水平,并调节月经周期。万凌屹等[30]观察发现,补肾活血方可降低DOR患者的FSH/LH水平,提高E2水平,增加收缩期峰值血流速度,降低卵巢动脉阻力指数和搏动指数,以提高卵巢的活力及反应性。耿红玲等[31]从调整“肾-天癸-冲任-胞宫轴”等角度分析,发现运用补肾活血法可以调节DOR患者的生殖内分泌系统,平衡颗粒细胞的凋亡与增殖,从而保护卵巢功能。赵井苓等[32]在调节DOR大鼠磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR)信号通路的研究中发现,补肾活血方可以通过增加卵巢组织中血管内皮生长因子的表达,从而激活参与细胞凋亡与自噬的PI3K/Akt/mTOR信号通路,并抑制促凋亡蛋白Caspase-3引起的细胞凋亡,进一步促进卵泡数量的增加。

4.1.3 滋养肝肾法 滋养肝肾法常用于治疗DOR肝肾阴虚证,以滋肾养肝、养血调经为主要治则。冯晓玲等[33]运用滋补肝肾、养血调经法治疗肝肾阴虚型DOR患者,临床结果表明,育阴丸联合针灸可以改善患者的低雌激素症状,作用机制可能是通过提高患者血清白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-10的表达来促进卵泡的发育,提高卵巢功能。姚巍等[34]运用“滋肾养肝法”系列方剂(养血调经汤、育胞汤、促排卵汤、两固汤)治疗肾虚型DOR及其兼证患者,可以显著改善患者的月经周期、经量及腰腿酸困等症状。相较于西医治疗,中药治疗具有远期疗效明确、不良反应少等突出优点。

4.1.4 温补脾肾法 针对DOR脾肾阳虚证常用温补脾肾法治疗,以温补脾肾、益气调经为主要治则。张屿等[35]的研究发现,温肾健脾方可以通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴,平衡女性激素水平,提高自然妊娠率及体外受精-胚胎移植的妊娠结局。熊晓莉等[36]的研究发现,卵巢早衰患者在经过十补丸加味治疗后,外周血调节T细胞(T regulartory cell,Treg)水平明显高于对照组,IL-17水平明显低于对照组,表明十补丸加味可以通过平衡Treg/IL-17之间的失衡来改善卵巢功能。有研究报道,辅助性T细胞(T helper cell,Th)17和Treg在炎性疾病中具有重要作用,Th17细胞分泌的IL-17会降低机体的Treg细胞数量,引起卵巢组织过度免疫反应,可能是导致卵巢早衰发生的重要原因[37]。

4.1.5 调肾之阴阳 依照月经周期的阴阳转化规律,形成补肾调周法以调整肾之阴阳。谈勇教授团队基于夏桂成教授的“调周法”,提出了“滋阴补阳方序贯疗法”,用于治疗肾虚型排卵障碍型不孕症患者。与中药辨证治疗组相比,该序贯疗法治疗组的排卵率、月经症状的改善作用起效时间更快[38]。左文婷等[39]用补肾调周法联合微刺激干预卵巢低反应不孕患者,发现补肾调周法能改善卵巢反应性,增加获卵数,提高优质胚胎率和妊娠率。

4.2 针刺治疗

临床上也采用针刺或针药结合的方式辨证治疗肾虚型DOR。杨福霞等[40]通过“调经促孕十三针”益肾、安神、调冲任治疗肾虚型DOR患者,发现针刺可良性调节女性激素水平,增加DOR患者的窦卵泡数量,提高妊娠率。王慧等[41]采用针刺结合左归胶囊治疗肾虚型DOR患者,可有效改善患者的卵巢血供,调节患者基础内分泌激素水平,促进卵巢功能恢复。胡静等[42]采用温针灸联合盆底康复治疗肾虚血瘀型DOR患者,发现此治疗方案能有效缓解患者的临床症状,并可调节激素水平,提高卵巢功能评价指数。张琴等[43]研究发现,在DOR模型大鼠实验中,采用温针“关元”结合电针“三阴交”,可以有效益肾固本,并通过提高抗炎因子IL-4的表达降低大鼠卵巢炎性反应,从而改善卵泡发育,提高卵巢储备能力。

4.3 中医其他治疗及护理

目前临床中医治疗DOR的其他方法还包括：中药与西药联合疗法、针灸与西药联合疗法、针药结合西药疗法、中药联合现代促排卵技术[44-47]。此外,临床还可见运用灸法、穴位埋线、穴位贴敷、耳穴压豆、扶阳罐、身心同治等方式联合中药治疗肾虚型DOR及其兼证,以调整患者的卵巢功能,改善临床症状。与单纯中药治疗相比,联合治疗的疗效更佳[48-53]。

5 结语

DOR病机复杂、证候多样,近年来患病人群年轻化趋势明显,除激素补充治疗外,其他方法也日益受到重视。中医具有独特优势,可针对个体四诊情况进行辨证论治。临床中,补肾类中药可改善肾虚型DOR患者临床症状和卵巢功能。针灸治疗可改善肾虚血瘀证DOR患者的卵巢血供,显著提高卵巢功能。其他中医治疗方法联合中药治疗肾虚型DOR,也可改善患者的卵巢功能,且治疗效果优于单纯中药治疗,能够避免长期服用药物,缓解患者心理压力,提高患者依从性。

总之,肾虚型DOR具有慢性发展并长期持续的特点,在疾病进行过程中容易兼夹肝郁、血瘀、脾阳虚、肝阴虚等证候。因此,针对肾虚型DOR的治疗,应仔细分析错综复杂的证候,采用个性化的治疗方案,多种治疗方法相结合,以获得更佳的治疗效果。